Las enfermedades gastrointestinales eosinofílicas (EGIE) son trastornos que afectan selectivamente a los segmentos del tracto gastrointestinal con infiltración eosinofílica. Cuando ésta aparece en ausencia de causas secundarias de eosinofilia se denominan primarias (EGIEP); por el contrario, si las hubiera, estaríamos ante una enfermedad gastrointestinal eosinofílica no primaria (EGIE-nP). Las EGIEP se pueden dividir en: esofagitis eosinofílica (EoE), gastritis eosinofílica (GE), enteritis eosinofílica (EE) -duodenitis eosinofílica (DE), yeyunitis eosinofílica (YE), ileítis eosinofílica (IE)- y colitis eosinofílica (CE). La gastroenteritis eosinofílica (GEE) es una enfermedad infrecuente y heterogénea caracterizada por la infiltración de eosinófilos en varios segmentos del tracto gastrointestinal y presenta variedades de formas clínicas dependiendo del sitio afectado y capa de la pared gastrointestinal involucrada, además no debe existir ninguna etiología subyacente asociada. La EoE es la mejor descrita, por ser la más frecuente, el resto están catalogadas como enfermedades raras. Las EGIEP con afectación esofágica (EGIEP-aE) se clasifican en EGIEP-aE-EoE (de ahora en adelante, la llamaremos simplemente EoE) y EGIEP-aE-No EoE (enfermedades gastrointestinales eosinofílicas primarias distintas de la esofagitis eosinofílica). La epidemiología varía según la ubicación, tiende a ser mucho mayor en los países desarrollados. La EoE ahora afecta a 1/1000 personas de cualquier edad, desde la infancia hasta la vejez, pero es más frecuente en la tercera y cuarta década, afectando más a hombres que a mujeres (3:1). Cada una de las EGIEP-aE-No EoE suele ser más frecuente en caucásicos y en mujeres; la GEE suele ser más frecuente en niños (menores de 18 años) que en adultos y la CE más frecuente en adultos. Se cree que la etiopatogenia de la EoE es multifactorial, involucrando factores ambientales que modulan a los inmunogenéticos. Puede desencadenarse por antígenos alimentarios y aeroalérgenos en menor medida, ya que ambos desarrollan una respuesta Linfocito T4-helper subtipo 2 (TH2) de hipersensibilidad retardada. En la fisiopatología de la EoE, los antígenos alimentarios, en sujetos genéticamente susceptibles, desencadenan una respuesta inflamatoria TH2, produciendo grandes cantidades de citocinas TH2 (IL-4, IL-5 e IL-13). Por la IL-4, las células T “naive” pasan a ser células TH2 que activan a las células B para producir IgE, iniciando así una respuesta inmune mediada por TH2. La IL-5 es uno de los principales mediadores de EoE, ya que induce la producción y el tráfico de Eos al esófago. La IL-13 producida por las células TH2 y los eosinófilos activados, induce a las células epiteliales del esófago a secretar eotaxina-3, que recluta y conduce los eosinófilos y los mastocitos de la sangre periférica al tejido esofágico. La IL-5 mejora el crecimiento y la supervivencia de los eosinófilos y los mastocitos. Estas células activadas producen factores profibróticos como el factor de crecimiento transformante (TGF)-ß1 y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)-9, lo que provoca cambios de remodelación del epitelio y subepitelio del esófago, produciendo tanto los síntomas característicos como las complicaciones de la EoE. La EoE se puede considerar como una manifestación tardía de la marcha atópica ya que los pacientes con EoE tienen una alta tasa de comorbilidades atópicas El análisis del transcriptoma muestra que las EGIEP-aE-No EoE son una enfermedad sistémica y tienen una base genética diferente a la EoE. Además, tienen muchas características similares a EoE, incluido el hecho de que a menudo se debe a una inflamación TH2 impulsada por antígenos alimentarios. Según donde se sitúe la infiltración eosinofílica en el tracto gastrointestinal, existe un amplio espectro de síntomas digestivos. En adultos, si hay infiltración eosinofílica en esófago, los síntomas serán de disfunción esofágica sobre todo disfagia, atragantamientos e impactaciones alimentarias, pero los niños tendrán síntomas similares a la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y/o alteraciones en la deglución. Los síntomas pueden ser constantes o intermitentes. La EoE puede cursar con síntomas atípicos como tos crónica o la respuesta in mediata del esófago desencadenada por alimentos (SRIEDA). En las EGIEP-No EoE los síntomas pueden ser náuseas, vómitos, epigastralgia y saciedad precoz si se afecta predominantemente el estómago, pero si es el intestino delgado el más afectado, habrá dolor abdominal, vómitos, diarrea, pérdida de peso por síndrome pierde proteínas, ascitis, anemia por sangrado gastrointestinal, obstrucción o perforación intestinal. En la CE habrá diarrea ± sangrado en heces. La prueba inicial en pacientes que presentan síntomas sugestivos de EoE es la esofago- gastroduodenoscopia, con múltiples biopsias esofágicas. Las cinco características principales de la EoE endoscópica, según la puntuación de referencia endoscópica incluyen edema de la mucosa esofágica, formación de anillos, exudados, surcos y estenosis fibróticas. Además de los síntomas compatibles, para el diagnóstico de EoE es necesario al menos 15 eosinófilos/campo de gran aumento (CGA) en al menos una biopsia esofágica. Actualmente no hay ningún biomarcador útil que desplace a la endoscopia digestiva superior en el diagnóstico de la EoE. No hay consenso en cuanto al número de eosinófilos se considera patológico en cada órgano digestivo distinto del esófago; algunos expertos proponen, estómago y duodeno: =20 eosinófilos/CGA, colon: > 40 eosinófilos/CGA. La EoE no diagnosticada o no tratada puede conllevar a complicaciones como impactaciones alimentarias (con resolución espontánea o mediante esofagoscopia), desgarros esofágicos, sobre todo al intentar liberar el cuerpo extraño impactado en el esófago e incluso perforaciones esofágicas. Las EGIEP-No EoE se pueden complicar con obstrucción y/o perforación intestinal. Muchos de los pacientes con GEE o CE presentan síntomas y signos macroscópicos inespecíficos, variando desde una mucosa normal a úlceras, edema, eritema, nódulos y pólipos; además, hay que descartar otras causas de IE (parasitosis, enfermedad inflamatoria intestinal, fármacos, etc.). La definición de EoE contempla que “hay que descartar otras causas de eosinofilia” para hacer el diagnóstico de EoE; pues, precisamente, con todas estas causas hay que hacer un diagnóstico diferencial. Las comorbilidades más frecuentes en la EoE son las atópicas que incluían rinoconjuntivitis alérgica y/o asma bronquial, alergia alimentaria mediada por IgE y dermatitis atópica. Le siguen en frecuencia las comorbilidades digestivas sobre todo ERGE, las enfermedades autoinmunes y del tejido conectivo e infecciones locales por hongos y virus. Se han descrito 2 fenotipos endoscópicos en la EoE: Inflamatorio y fibroestenótico. Como en otras enfermedades atópicas, al ser patologías crónicas hay que contemplar la terapia inicial y de mantenimiento. Para conseguir una mejora en la calidad de vida de pacientes el principal objetivo terapéutico es triple (tanto en adultos como en niños): la resolución de los síntomas, el control de la inflamación de las mucosas y la prevención de complicaciones a corto y largo plazo. La elección del tratamiento depende exclusivamente de la preferencia del paciente y del médico. En la actualidad, las opciones terapéuticas para la EoE son fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP) y corticoides tópicos deglutidos, dietas de eliminación de alimentos (DEA) y dilatación esofágica para el fenotipo fibroestenótico. Para las EGIEP-aE-No EoE son los corticoides tópicos de liberación intestinal, las DEA y, si la respuesta no es favorable, están indicados los corticosteroides orales. Hay controversia sobre si el Helicobacter pylori protege de la EoE. Es posible que las EGIEP-aE-No EoE sean aún más raras y por esta razón no se han estudiado sus características, ni las similitudes y diferencias entre las EoE y las EGIEP-aE-No EoE. En cuanto a la EoE, no hay estudios epidemiológicos a largo plazo y existe controversia en cuanto a la EoE desencadenada o exacerbada por aeroalérgenos. No se han evaluado o tipificado adecuadamente los síntomas atípicos o emergentes como la tos crónica y el síndrome de respuesta inmediata del esófago desencadenada por alimentos (SRIEDA), se conocen poco las complicaciones generales de la EoE y no hay estudios en vida real sobre las complicaciones que requieren tratamiento urgente y su evolución. Algo similar ocurre con las comorbilidades no atópicas y con las manifestaciones clínicas de la alergia alimentaria mediada por IgE y la EoE. No disponemos de procedimientos incruentos en la EoE para el diagnóstico o para evaluar la respuesta al tratamiento y tampoco se ha investigado la utilidad de las biopsias de estómago y duodeno en el diagnóstico de EoE para descartar otras enfermedades del tracto gastrointestinal. Poco se sabe sobre la adherencia al tratamiento, sobre todo de mantenimiento, y efectos adversos del mismo en las EGIE. Ambos fenotipos de la EoE (respondedor y no respondedor a IBP) son muy similares según los estudios, pero no se han abordado ni comparado las características atópicas entre ellos. Por todo lo anterior, los objetivos de esta tesis son: - Estudiar en las EGIE-aE: • Tipos. • Similitudes/diferencias entre EoE y EGIEP-aE-No EoE (epidemiológicas, demográficas, clínicas, analíticas, endoscópico-histológicas, alergológicas, terapéuticas y evolución). - Investigar en pacientes con EoE: • El impacto de factores ambientales en la epidemiologia; concurrencia familiar y el papel de la inmunoterapia y los aeroalérgenos como desencadenantes/exacerbantes. • Síntomas atípicos/emergentes (tos crónica y el síndrome de respuesta inmediata del esófago desencadenada por alimentos); complicaciones que requieren tratamiento urgente y comorbilidades. • La utilidad de los niveles de fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) para el diagnóstico y tratamiento, así como de la toma de biopsias en estómago y duodeno para descartar otras enfermedades gastrointestinales. • Adherencia, respuesta y efectos adversos del tratamiento. • ¿Son iguales el fenotipo respondedor y no respondedor a los fármacos IBP? Estudio prospectivo, longitudinal, descriptivo, observacional y analítico con pacientes del registro de EGIE de la Sección de Alergología del HGUCR que voluntariamente han querido participar y cumplían los criterios de inclusión y exclusión. El periodo de reclutamiento se extendió del 1-1-2007 al 31-12-2020. Variables estudiadas: tipos de EGIE-aE; características demográficas, epidemiológicas y ambientales; alérgenos desencadenantes y exacerbantes de la EoE; concurrencia familiar; síntomas atípicos/emergentes; sensibilizaciones; complicaciones; comorbilidades; biomarcadores serológicos; características endoscópico-histológicas; niveles basales de FeNO pre y post tratamiento; número de pacientes con EoE y niveles relevantes de eosinófilos en otro órgano digestivo; tipos de tratamiento indicados, respuesta y adherencia a los mismos y efectos adversos, respondedores a IBP y no respondedores. Hemos estudiado 396 pacientes con EGIE, de los cuales todos menos uno son EGIEP y de éstos, 386 tiene EoE y únicamente 9 tienen EGIEP-aE-No EoE. Entre ambos tipos de EGIEP- aE no hay diferencias significativas relevantes, solo en los síntomas, alguna comorbilidad digestiva y sensibilización alimentaria. El número de diagnósticos de EoE ha ido en aumento a lo largo de los años. Hemos encontrado una correlación positiva entre el número de diagnósticos de EoE y el número de pólenes de platanaceaes; y la concurrencia familiar en la EoE es alrededor del 10%. Hemos demostrado que la EoE puede ser desencadenada por aeroalérgenos, inmunoterapia oral (ITO) con alimentos e inmunoterapia (IT) sublingual de pólenes, pero no hemos detectado ningún caso de EoE que se desencadene/exacerbe en primavera. La tos crónica diurna, durante o después de la ingesta, es un síntoma atípico de EoE que aparece en el 5% de los pacientes y el SRIEDA como síntoma emergente aparece en el 35% de las EoE. No hay diferencias significativas entre las EoE que presentan tos crónica o SRIEDA y los que no. Las impactaciones alimentarias ocurren en alrededor del 29%, los desgarros en el 3%, las perforaciones esofágicas en y 30 PPB. Las biop- sias de estómago y duodeno en la EoE tienen un valor limitado para descartar otras patologías digestivas. - El grado de atopia podría ser relevante en la EoE no respondedora a fármacos inhibidores de la bomba de protones. La adherencia al tratamiento de las EGIEP-aE es subóptima, por lo que son necesarias opciones de mejora propuestas por un equipo multidisciplinar.