Introducción: La leucoplasia verrugosa proliferativa (LVP) es el trastorno oral potencialmente maligno con la tasa de transformación en cáncer oral más alta. Recientemente, en una actualización coordinada por el Centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud para el Cáncer oral, se ha reconocido por primera vez y de forma oficial a esta enfermedad de origen desconocido como una forma distinta de las leucoplasias orales clásicas. La agresividad de esta enfermedad caracterizada por la multifocalidad, las altas tasas de recidivas tras diversos tratamientos, las altas tasas de transformación maligna y tendencia a desarrollar segundos tumores primarios sugiere la existencia de alteraciones moleculares aún no caracterizadas en pacientes con LVP. En la reciente actualización de 2022 sobre los sellos distintivos del cáncer, se ha reconocido e incluido la implicación de la reprogramación epigenética en el desarrollo y progresión del cáncer. Los recientes avances en tecnologías de metilación del ADN basadas en micromatrices y en análisis bioinformáticos han mostrado un gran potencial para identificar las vías moleculares y la etiopatogénesis de una enfermedad desconocidas a priori. El objetivo del presente estudio es evaluar las diferencias fisiopatológicas entre pacientes con carcinomas orales de células escamosas (COCE) asociadas o no a LVP a partir de un estudio epigenómico y bioinformático sobre muestras de tejido de congelación. Objetivos: Los objetivos específicos son describir las características clínico – patológicas y evolutivas de pacientes con leucoplasias orales clásicas, leucoplasias verrugosas proliferativas, carcinomas orales asociados a LVP y carcinomas orales convencionales. Caracterizar las alteraciones en el perfil de metilación global, definir perfiles de metilación diferencial, así como un análisis integrativo de datos de expresión génica y de metilación diferencial entre pacientes con carcinomas orales de células escamosas precedidos o no de leucoplasia verrugosa proliferativa. Y por último identificar biomarcadores pronósticos de metilación de ADN. Material y métodos: El presente estudio de casos y controles se ha realizado en el Servicio de Estomatología y Cirugía Maxilofacial del Hospital General Universitario de Valencia. Se incluyeron un total de 48 pacientes divididos en los diferentes grupos de pacientes. El estudio epigenómico se llevó a cabo en la Plataforma de Epigenómica del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe de Valencia empleando la tecnología de microarrays Infinium 850K EPIC (Illumina). Para el estudio bioinformático se realizaron análisis exploratorios no supervisados mediante análisis de componentes principales y de mapas de calor. Los análisis de metilación diferencial supervisados se evaluaron mediante un modelo de regresión basado en rangos y un modelo de regresión logística penalizado mediante red elástica. Resultados: No encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos de pacientes en cuanto a la edad, sexo y hábitos tóxicos. Los pacientes con LVP – COCE presentaban una mayor variedad de forma de presentación clínica tumoral y una menor presencia de invasión perineural. Todos los pacientes con LVP presentaban afectación multifocal y lesiones verrugosas. Así como mayores tasas de transformación maligna y recurrencias en comparación a las leucoplasias orales clásicas. El análisis no supervisado de los perfiles de metilación global no permitió diferenciar los distintos grupos de carcinomas orales de células escamosas. Sin embargo, los dos análisis supervisados confirmaron la existencia de dos fenotipos de carcinomas orales de células escamosas distintos. Se identificaron a los genes AGL y WRB como potenciales biomarcadores de pronóstico. En el análisis integrativo se determinó que el 20% de los 133 genes expresados diferencialmente entre los dos grupos de pacientes oncológicos se podrían regular potencialmente por metilación. Conclusiones: Nuestros resultados confirmaron que la leucoplasia verrugosa proliferativa es una enfermedad diferenciada e independiente de las leucoplasias orales clásicas. Los carcinomas orales de células escamosas en pacientes con LVP presentaron un mejor pronóstico. Finalmente, se identificó una firma epigenética de metilación diferencial compuesta por 37 CpGs asociadas a 26 genes que son capaces de discriminar los dos fenotipos diferentes de carcinomas orales.