Klebsiella pneumoniae es un patógeno oportunista con un elevado potencial de virulencia. Su cápsula polisacarídica es una estructura crítica para la supervivencia y el principal determinante de la virulencia, actuando a su vez como receptor primario para la mayoría de los bacteriófagos (fagos) caracterizados. La evasión de la infección por fagos se produce mayoritariamente mediante la modificación de estos receptores de superficie. En el caso de la cápsula, esta resistencia se ha atribuido clásicamente a mutaciones estables en genes biosintéticos, generando variantes acapsulares. Sin embargo, esto puede conllevar un elevado coste biológico que comprometa irreversiblemente la supervivencia de la bacteria. Este compromiso evolutivo plantea la incógnita de si K. pneumoniae podría explotar la plasticidad fenotípica para resistir transitoriamente la infección sin comprometerse de forma permanente. Los objetivos de la presente tesis son caracterizar fenotípica y molecularmente los mecanismos de resistencia de K. pneumoniae frente a un fago específico de tipo capsular, diseñar combinaciones de fagos para el control de la resistencia, y explorar la dinámica coevolutiva a largo plazo que se establece entre el patógeno y un cóctel de fagos. Para abordar estos objetivos, el estudio partió del aislamiento y caracterización del fago Cap62, específico para el serotipo K1. Mediante ensayos de infectividad y microscopía, se demostró que la presión selectiva del fago favorece inicialmente la aparición de una población acapsular. Sin embargo, el análisis de variantes individuales reveló una alta heterogeneidad en los perfiles de susceptibilidad. Mientras la mayoría de clones (como CL4) recuperaron la expresión de la cápsula mostrando resistencia parcial, una minoría (como CL13) exhibió una pérdida estable de la cápsula y resistencia total. El análisis de la población resistente total no clonal (RP) mostró que esta presentaba el mayor nivel de resistencia, asociado a un fenotipo acapsular. El análisis genómico reveló bases moleculares divergentes: la resistencia estable en CL13 está determinada por una deleción en el regulador rfaH, mientras ni la población RP ni CL4 contenían mutaciones consistentes, confirmando un mecanismo de resistencia fenotípica reversible. El análisis transcriptómico demostró que esta resistencia transitoria se asocia a una profunda reprogramación celular con marcada infraexpresión del clúster biosintético capsular (cps). A diferencia de CL4, la población RP evidenció adicionalmente una drástica desregulación del metabolismo energético (como el operón glpABC), sugiriendo un estado fisiológico de ahorro energético que limita la síntesis de estructuras costosas y consolida dicho fenotipo. Para hacer frente a estas variantes, los cultivos resistentes se emplearon como plataforma para el aislamiento diferencial de nuevos fagos. Mantener la población RP bajo presencia continua de Cap62 permitió aislar fagos capaces de infectar a las resistentes transitorias en fase acapsular. La evaluación de estas combinaciones reveló que la unión de Cap62 con fagos aislados en la población RP (como CuaHET1) lograba el retraso más pronunciado de las resistencias. Mediante citometría de flujo con separación de células individuales, se evidenció que las variantes capsulares y acapsulares presentan perfiles de susceptibilidad inversos frente a ambos fagos, basando la eficacia de la combinación en la complementariedad de los rangos de hospedador. Además, se demostró que la presencia de Cap62 es necesaria para forzar y estabilizar el fenotipo acapsular, bloqueando su reversión. Esta acción de Cap62 garantiza la infección efectiva por CuaHET1 y el mayor retraso en la emergencia de resistencias. La evaluación de la dinámica coevolutiva a largo plazo demostró que la coevolución experimental incrementó significativamente la eficacia del cóctel. Esta mejora estuvo impulsada por la adaptación de CuaHET1, que acumuló mutaciones en sus proteínas de unión al receptor para optimizar su infectividad sobre el fenotipo acapsular predominante. La adaptación bacteriana reveló una clara jerarquía de defensas gobernada por el coste biológico. Mientras la exposición individual permite a la población sobrevivir mediante modulación transitoria de la cápsula, la presión selectiva simultánea de ambos fagos hace insuficiente esta estrategia. Ante este escenario, la bacteria se ve forzada a abandonar la plasticidad fenotípica y adquirir mutaciones estables en genes esenciales de la biosíntesis del lipopolisacárido, y que podría actuar como receptor del fago CuaHET1. La sinergia evolutiva del cóctel prolonga la supresión bacteriana y restringe las vías de escape, obligando al patógeno a asumir el elevado coste de la resistencia genética cuando la regulación fenotípica resulta ineficaz. En conclusión, esta tesis demuestra que K. pneumoniae emplea la plasticidad fenotípica como primera línea de defensa reversible frente a fagos, desafiando el paradigma clásico de la resistencia estrictamente mutacional. A nivel clínico, estos resultados sugieren que la rápida reversibilidad de este fenotipo podría comprometer la viabilidad de la fagoterapia secuencial, planteando la necesidad de evaluar en futuros estudios in vivo la eficacia de administrar fagos de manera simultánea.