Apesar da existência de requisitos regulamentares exigentes relativamente à pureza das substâncias para uso farmacêutico, a presença de impurezas provenientes dos processos de fabrico e dos seus produtos de degradação é por vezes inevitável. Essas impurezas podem ser substâncias reativas, com uma toxicidade indesejada, incluindo genotoxicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade, por esse motivo devem ser consideradas na avaliação de benefício-risco dos medicamentos. As impurezas genotóxicas, mutagénicas e carcinogénicas, mesmo quando presentes em quantidades vestigiais, podem constituir um aspeto crítico no desenvolvimento de fármacos. Este aspeto, se não for corretamente gerido pode levar a suspensões ou a atrasos na aprovação dos medicamentos, por parte das Autoridades Reguladoras. Por outro lado, a retirada de um medicamento do mercado devido a reações adversas causadas por efeitos tóxicos não previstos para a substância ativa ou eventualmente pela presença de impurezas que não foram convenientemente detetadas e avaliadas, para além do impacto negativo na saúde dos doentes, causa importantes prejuízos financeiros e a degradação da imagem das empresas. Deste modo, o conhecimento científico sobre as estruturas de alerta de toxicidade eventualmente presentes nas substâncias químicas e os efeitos tóxicos a que estas estão associadas, bem como a incorporação desta informação em programas informáticos (tecnologias in silico), estudados e validados para prever a genotoxicidade, a mutagenicidade e a carcinogenicidade das mesmas, são uma ferramenta importante, na medida em que permitem realizar menos ensaios toxicológicos em animais, economizar tempo e diminuir custos. O objetivo deste trabalho é compreender os recentes avanços do conhecimento científico sobre alertas estruturais de toxicidade e a sua utilização nas tecnologias in silico, usadas para prever a genotoxicidade, a mutagenicidade e a carcinogenicidade das substâncias químicas para uso farmacêutico. Como exemplo prático é apresentado um caso de análise toxicológica in silico das impurezas provenientes da síntese do pantoprazol sódico.

Despite regulatory requirements concerning the purity of chemical substances for pharmaceutical use, the presence of impurities from their manufacturing processes or from their degradation processes are sometimes unavoidable. Even in residual amounts, these impurities can sometimes have undesirable genotoxic, mutagenic and carcinogenic effects that must be considered in the assessment of the beneficial-risk balance of drug products, in order to minimise the risk and assure security for the patients. The use of scientific knowledge about structure alerts and their toxicological effects in validated computational programs (in silico technologies) to predict the genotoxic, mutagenic and carcinogenic effects of chemical substances is important. These programs are useful tools in the development and production of drug products, in order to design safer molecules, save time and reduce costs. The aim of this work is to understand the state of the art of toxicological structure alerts and their use in computational programs (in silico technologies) to predict genotoxicity, mutagenicity and carcinogenicity of impurities potentially present in chemical substances for pharmaceutical use. As an example of in silico analysis we present a case study of toxicological computational assessment of potential impurities from the synthesis of pantoprazole sodium.

Dissertação de mestrado em Design e Desenvolvimento de Fármacos, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra