A esclerose múltipla é uma doença inflamatória crónica do sistema nervoso central. É tradicionalmente caracterizada pela formação de placas desmielinizadas na substância branca, mas evidências recentes descrevem que o espectro da esclerose múltipla é mais amplo e inclui desmielinização no córtex e nos gânglios basais assim como lesão difusa da substância branca aparentemente normal. Não está estabelecido se a inflamação é um mecanismo primário ou secundário na patogénese da doença. Estudos patológicos mostram que a inflamação está invariavelmente presente em todos os estádios e formas da doença. Os mecanismos responsáveis pela formação das lesões focais entre doentes e nos diversos estádios da doença assim como aqueles envolvidos na indução da lesão difusa do cérebro são complexos e heterogéneos. Esta heterogeneidade reflecte-se nas diferentes manifestações clínicas da doença, achados imagiológicos das lesões e resposta à terapêutica. Nesta revisão será discutido os recentes conceitos sobre a patogénese da esclerose múltipla tais como a heterogeneidade patológica inter-individual, a desmielinização cortical, a lesão difusa da substância branca aparentemente normal e a importância da perda axonal.