A albumina sérica humana (ASH) é a principal proteína globular responsável pela biodistribuição de compostos endógenos e exógenos, incluindo fármacos prescritos clinicamente. Desse modo, a interação albumina/fármaco é crucial para traçar um perfil farmacocinético dos mais derivados fármacos, já que a ligação entre a ASH e compostos biologicamente ativos tem uma influência direta na distribuição, excreção, metabolismo e interação com o alvo biológico. Cetoprofeno (KTF) e ceterolaco (KTL) são fármacos pertencentes à classe dos antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) mais utilizados para aliviar dores moderadas e tratar algumas doenças inflamatórias como a artrite reumatoide, osteoartrite e dismenorreia. A afinidade de ligação destes compostos com a albumina foi previamente determinada por espetroscopia sem considerar algumas armadilhas convencionais. Assim, o estudo da interação ASH:AINEs neste trabalho vem corrigir alguns parâmetros quantitativos e qualitativos associados a esta interação a partir de estudos de ressonância magnética nuclear por diferença de transferência de saturação de protão (1H STD-NMR), absorção no ultravioleta (UV), fluorescência no estado estacionário e resolvida no tempo, e cálculos in silico via ancoramento molecular. A partir das mesmas metodologias experimentais foi também feito o estudo sobre a interação da ASH com a cafeína (CAF). Numa escala global, o consumo de produtos com CAF está amplamente associado ao consumo de café principalmente devido a aspetos socioculturais (27%), aumento de energia (22,9%), lidar com o estresse diário (22,7%) e suprimir a sensação de fadiga (27,4%). Atualmente, aproximadamente 80% da população mundial consome produtos contendo CAF nas suas refeições. Foi detetado por múltiplas técnicas que a ligação da CAF à ASH não é perturbada na presença de digitoxina no entanto, a afinidade de ligação ASH:CAF foi afetada na presença de ibuprofeno e varfarina. No geral, estes resultados indicaram que não há cooperação positiva ou negativa na ligação ASH:CAF para fármacos que interagem com os subdomínio IB (sítio III), no entanto, fármacos que se ligam aos subdomínios IIA (sítio I) e IIIA (sítio II) podem influenciar negativamente esta interação, o que poderá resultar em modificações na farmacocinética esperada de alguns compostos com posologia pré-estabelecida.

Human serum albumin (HSA) is the main globular protein responsible for the biodistribution of endogenous and exogenous compounds, including clinically prescribed drugs. Thus, the albumin-drug interaction is crucial for outlining the pharmacokinetic profile of various drugs, as the binding between HSA and biologically active compounds has a direct influence on distribution, excretion, metabolism, and interaction with the biological target.Ketoprofen (KTF) and ketorolac (KTL) are drugs belonging to the class of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), commonly used to relieve moderate pain and treat certain inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and dysmenorrhea. The binding affinity of these compounds to albumin has been previously determined by spectroscopy without considering some conventional pitfalls. Thus, the study of the HAS interaction in this work aims to correct certain quantitative and qualitative parameters associated with this interaction through proton saturation transfer difference nuclear magnetic resonance (¹H STD-NMR), ultraviolet (UV) absorption, steady-state and time-resolved fluorescence, and in silico calculations via molecular docking.Using the same experimental methodologies, the interaction between HSA and caffeine (CAF) was also studied. Globally, the consumption of caffeine-containing products is largely associated with coffee consumption, mainly due to sociocultural aspects (27%), increased energy (22.9%), coping with daily stress (22.7%), and suppressing fatigue (27.4%). Currently, approximately 80% of the global population consumes products containing caffeine during meals. It was detected through multiple techniques that the binding of caffeine to HSA is not disturbed in the presence of digitoxin; however, the HAS binding affinity was affected in the presence of ibuprofen and warfarin. Overall, these results indicated that there is no positive or negative cooperativity in the HAS binding for drugs that interact with subdomain IB (site III); however, drugs binding to subdomains IIA (site I) and IIIA (site II) may negatively influence this interaction, which could result in changes in the expected pharmacokinetics of some compounds with pre-established dosages.

Dissertação de Mestrado em Química Medicinal apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia