O principal constituinte dos glóbulos vermelhos é a hemoglobina (Hb), que no adulto é composta por duas cadeias alfa e duas cadeias beta (α2β2), representando cerca de 97% das hemoglobinas totais do adulto. Durante o nosso desenvolvimento o tetrâmero proteico sofre várias alterações da composição das suas cadeias, e no período fetal a chamada Hb fetal (HbF, α2γ2) é predominante. A HbF representa menos de 1% das hemoglobinas totais em adultos normais. Nos últimos anos a HbF tem sido alvo de vários estudos devido à sua influência na redução dos sintomas clínicos nas beta-hemoglobinopatias. Por ter maior afinidade para a fixação de oxigénio e por apresentar uma maior resistência perante a desoxigenação forçada nestas patologias, um aumento nos níveis de HbF devido a um aumento de expressão dos genes gama (γ) contribui para melhorar o curso clínico de doentes com β-talassemia ou anemia falciforme ao reduzir o número de sintomas e a mortalidade. Esta regulação da expressão de HbF está relacionada com três loci principais de características quantitativas (QTL, quantitative trait loci), nomeadamente diversos polimorfismos no cluster beta-globínico como o XmnI-HBG2, o gene BCL11A e a região intergénica HBS1L-MYB (HMIP). Estudos de associação têm vindo a mostrar que 20% a 40% da variação de HbF no adulto pode ser explicada por polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) nestes loci que modulam a expressão da HbF de forma diferente em várias populações.O presente estudo pretendeu observar o efeito de diversos polimorfismos localizados nestes três QTL na regulação da taxa de HbF numa população adulta feminina saudável de São Tomé e Príncipe, Africa. Os resultados mostraram a influência dos polimorfismos no gene BCL11A nos níveis de HbF. O alelo minor (MAF) dos dois polimorfismos do BCL11A analisados neste trabalho (rs11886868 e rs1427407) apresentaram uma associação significativa com o aumento do nível de HbF, em concordância com o observado em populações saudáveis europeias, bem como em estudos realizados em doentes com hemoglobinopatias.

The primary component of red blood cells is hemoglobin (Hb), which in adults is composed of two alpha chains and two beta chains (α2β2), accounting for around 97% of total hemoglobin in adults. During our development, the protein tetramer undergoes various changes in the composition of its chains, and in the fetal period, the predominant form is fetal Hb (HbF, α2γ2). HbF represents less than 1% of total hemoglobin in normal adults. In recent years, HbF has been the subject of several studies due to its influence on reducing clinical symptoms in beta-hemoglobinopathies. An increase in HbF levels due to an increased expression of gamma (γ) genes contributes to improving the clinical course of patients with β-thalassemia or sickle cell anemia by reducing the number of symptoms and mortality. This regulation of HbF expression is related to three main quantitative trait loci (QTL), namely various polymorphisms in the beta-globin cluster such as XmnI-HBG2, the BCL11A gene, and the HBS1L-MYB intergenic region (HMIP). Association studies have shown that 20% to 40% of adult HbF variation can be explained by single nucleotide polymorphisms (SNPs) at these loci, which modulate HbF expression differently in various populations. This study aimed to observe the effect of different polymorphisms, located in these three QTLs, on the regulation of HbF levels in a healthy adult female population from São Tomé and Príncipe, Africa. The results showed the influence of polymorphisms in the BCL11A gene on HbF levels. The minor allele (MAF) of the two BCL11A polymorphisms analysed in this study (rs11886868and rs1427407) showed a significant association with increased HbF levels, in agreement with what has been observed in healthy European populations, as well as in studies carried out on patients with hemoglobinopathies.

Dissertação de Mestrado em Evolução e Biologia Humanas apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia