Los ribosomas son las estructuras subcelulares encargadas de llevar a cabo la síntesis proteica. La biogénesis ribosómica es un proceso muy complejo que comienza con la transcripción del ARN ribosómico por la ARN polimerasa I en el nucléolo. Este tránscrito inicial sufre un largo procesamiento que implica su plegamiento y asociación con las distintas proteínas ribosómicas. Además, el proceso de biogénesis requiere de la participación de un grupo heterogéneo de proteínas denominadas factores de ensamblaje ribosómicos. Se trata de proteínas que ejercen un papel esencial en el proceso de biogénesis ribosómica pero no forman parte del ribosoma maduro. Muchas de estas proteínas establecen interacciones binarias que son esenciales para su correcto funcionamiento. Las células cancerosas deben mantener una elevada tasa de biogénesis ribosómica a fin de proliferar con mayor rapidez que las células sanas. Por esta razón la biogénesis ribosómica constituye una importante diana terapéutica para el desarrollo de fármacos antitumorales. Ya han sido desarrollados fármacos basados en la inhibición específica de la ARN polimerasa I. Sin embargo, el uso de estos fármacos presenta inconvenientes tales como el desarrollo de resistencias o su carácter genotóxico. Una estrategia novedosa en este campo es el uso de péptidos de interferencia dirigidos contra interaccione específicas entre factores de ensamblaje. El grupo dirigido por el Dr. Bravo ha desarrollado un conjunto de péptidos capaces de bloquear la interacción entre los factores de ensamblaje Erb1 y Ytm1. Estos péptidos se derivan de la secuencia de Erb1 en su zona de interacción con Ytm1. En este trabajo hemos ampliado estos resultados preliminares mediante experimentos in vitro empleando células tumorales humanas. Hemos empleado formas equivalentes de los péptidos de interés derivadas de la secuencia de Bop1, la proteína homóloga de Erb1 en humanos. Estos péptidos actúan in vitro provocando citotoxicidad y apoptosis en células tumorales humanas. Estos efectos son independientes a la expresión de p53. Se sugiere así que los péptidos desarrollados podrían ser utilizados en el tratamiento de tumores en los que p53 se encuentre mutado, lo cual es un fenómeno frecuente en oncología. Los péptidos desarrollados pueden ser combinados in vitro con oxaliplatino, un fármaco quimioterapéutico. Esta estrategia permite disminuir la concentración de oxaliplatino necesaria para alcanzar un efecto citotóxico sobre las células tumorales, lo cual contribuiría a disminuir los efectos secundarios asociados al uso de oxaliplatino en la clínica. Además, estos péptidos podrían resultar eficaces en contextos de quimiorresistencia. Por último, en este trabajo hemos evaluado otros factores de ensamblaje como posibles dianas para el desarrollo de péptidos de interferencia. En conjunto, nuestros resultados muestran el potencial de la biogénesis ribosómica como diana terapéutica para el desarrollo de nuevos tratamientos antitumorales.

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