c-Src es el prototipo de la familia de proteínas tirosinas quinasas no receptoras Src. Su sobreexpresión e hiperactivación se ha asociado a múltiples tipos de tumores. En cáncer de mama se ha descrito el papel de su actividad quinasa en la progresión tumoral. Sin embargo, c-Src también posee los dominios adaptadores SH2 y SH3, que son muy importantes en la interacción con otras proteínas para regular procesos como la migración. Esta Tesis Doctoral se centra en el estudio de estos dominios en el cáncer mamario humano, con el fin de conocer el papel que juegan en diferentes procesos tumorales. Para ello se han expresado de manera condicional diferentes mutantes de c-Src en células de cáncer de mama humano. En células MCF-7 se ha comprobado que la expresión de SrcDN, mutante de c-Src sin actividad quinasa y con los dominios adaptadores siempre expuestos, reduce su tumorigénicidad in vivo, afectando a la capacidad de autorrenovación de sus células troncales tumorales (CSCs), las responsables de la tumorigénesis. Esto se debe, al menos en parte, a la reducción de la glicólisis anaeróbica o fenotipo Warburg producido por la expresión de SrcDN en sus CSCs. En células de cáncer mamario triple negativo (TNBC) MDA-MB-231 y SUM159PT, procedentes de tumores humanos muy agresivos, la expresión de SrcDN también redujo la capacidad de autorrenovación de CSCs. La expresión de mutantes sin funcionalidad en alguno o en ambos dominios adaptadores disminuyó igualmente la capacidad de autorrenovación de CSCs, poniendo de manifiesto la importancia de los dominios adaptadores SH2 y SH3 de c-Src en la carcinogénesis mamaria. Además, el estudio de otros procesos asociados a la tumorigénesis como el crecimiento independiente de anclaje, proliferación, migración e invasividad, mostraron que el dominio adaptador SH2 juega un papel muy importante en todos ellos. Por tanto, el dominio SH2 de c-Src puede ser una buena diana terapéutica, que en combinación con inhibidores de la actividad quinasa de c-Src produzcan mejores resultados curativos en pacientes con TNBC, para los que actualmente el pronóstico es muy negativo.

c-Src is the prototype of the family of non-receptor protein tyrosine kinases Src. Its overexpression and hyperactivation has been associated with multiple types of tumours. In breast cancer, the role of its kinase activity in tumour progression has been described. However, c-Src also has the adapter domains SH2 and SH3, which are very important for the interaction with other cellular proteins to regulate processes such as migration. This Doctoral Thesis focuses on the study of these domains in human breast cancer, in order to understand the role they play in different tumour processes. For this reason, different mutants of c-Src have been conditionally expressed in human breast cancer cells. In MCF-7 cells, expression of SrcDN, a mutant of c-Src without kinase activity and with the adapter domains always exposed, reduces its tumorigenicity in vivo, affecting the self-renewal capacity of its tumour stem cells (CSCs), responsible for tumorigenesis. This is due, at least in part, to the reduction of anaerobic glycolysis or Warburg phenotype produced by the expression of SrcDN in their CSCs. In the triple negative breast cancer (TNBC) cells MDA-MB-231 and SUM159PT, from very aggressive human tumours, the expression of SrcDN also reduced the self-renewal capacity of CSCs. The expression of mutants without functionality in either or both of the adapter domains also decreased the self-renewal capacity of CSCs, demonstrating the importance of the SH2 and SH3 adapter domains of c-Src in mammary gland carcinogenesis. In addition, the study of other processes associated with tumorigenesis such as anchorage independent growth, proliferation, migration and invasiveness, showed that the SH2 adapter domain of c-Src plays a very important role in all of them. Therefore, the SH2 domain of c-Src can be a good therapeutic target, which in combination with inhibitors of c-Src kinase activity produce better curative results in patients with TNBC, for which the prognosis is currently very negative.

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 21-02-2019

Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-08-2020