Аналоги ніфедипіну, що містять 1,2,3-триазол, дають можливість підвищити біостабільність, біодоступність, ефективність і селективність зв’язування з цільовими рецепторами. В цій роботі ми застосували комп’ютерний раціональний дизайн для ідентифікації нових аналогів ніфедипіну, що містять 1,2,3-триазоловий фрагмент. По-перше, була створена нова хімічна бібліотека з 796 похідних, що поєднують фрагмент дигідропіридину (DHP) і 1,2,3-триазольний фрагмент. По-друге, щоб зменшити розмір бібліотеки, її було попередньо відфільтровано за допомогою двох 3D-фармакофорних моделей різної складності, що дозволило нам поступово зменшити хімічний простір, у підсумку отримавши 26 хіт-кандидатів. Розрахунки молекулярного докінгу щодо рецептора rCav1.1 дозволили ідентифікувати вісім хіт-похідних 5a-h, що характеризуються спорідненістю зв’язування з рецептором rCav1.1 такого ж рівня, як і схвалені препарати, подібні до ніфедипіну. Далі наші результати молекулярного докінгу були використані для дизайну та оптимізації ретросинтетичних схем синтезу нових аналогів ніфедипіну як перспективних антигіпертензивних агентів. Нами запропоновано ретросинтетичний підхід до одержання [i]похідних 1,4-дигідропіридину з 1,2,3-триазоловим кільцем у положенні 4. Нарешті, вісім аналогів 5a-h, визначених за розрахунками молекулярного докінгу, були синтезовані за допомогою запропонованого ретросинтетичного підходу. Мета цього дослідження полягає в виявленні нових аналогів ніфедипіну за допомогою комп’ютерного проектування лікарських засобів з використанням фармакофорного скринінгу, молекулярного докінгу та ретросинтетичного підходу. Матеріали та методи. Комп’ютерний дизайн лікарських засобів нових DHP-похідних з використанням фармакофорного скринінгу та розрахунків молекулярного докінгу. Органічний синтез нових аналогів ніфедипіну, що містять 1,2,3-триазольний фрагмент. Результати. Молекулярний докінг нових аналогів ніфедипіну дозволив оцінити афінність зв'язування нових похідних ніфедипіну з рецептором rCav1.1. Фармакофорний скринінг хімічної бібліотеки аналогів, що складається з 796 похідних, дозволив поступово зменшити хімічний простір, та отримати 26 кандидатів з високою спорідненістю до рецептора rCav1.1. Методом молекулярного докінгу ідентифіковано вісім похідних 5а-h, запропоновано та здійснено синтез рекомендованих сполук. Висновки. Результати молекулярного докінгу показали, що аналоги ніфедипіну характеризуються афінністю зв’язування з рецептором rCav1.1 такого ж рівня, як і схвалені ніфедипіноподібні препарати. Фармакофорний скринінг і розрахунки молекулярного докінгу вказують на ключові особливості взаємодії ліганд-рецептор, які можуть спрямовувати та оптимізувати синтез нових аналогів ніфедипіну як нових перспективних антигіпертензивних агентів. Запропоновано ретросинтетичний підхід та здійснено синтез рекомендованих сполук

1,2,3-Triazole-containing Nifedipine analogues offer the opportunity to increase biostability, bioavailability, efficacy and binding selectivity to target receptors. Here, we applied a computer-aided rational design for identifying new Nifedipine analogues containing a 1,2,3-triazole moiety. First, a new chemical library of 796 derivatives combining the DHP fragment and 1,2,3-triazole moiety was generated. Second, to reduce the library size, the library was pre-filtered using two 3D-pharmacophore models with different complexity, which allowed us to gradually reduce the chemical space, ending up with 26 hit candidates. Molecular docking calculations against the rCav1.1 receptor allowed the identification of eight derivatives 5a-h, characterized by the binding affinity towards the rCav1.1 receptor of the same level as approved Nifedipine-like drugs. Next, our molecular docking results were used to guide and optimize the retrosynthetic approaches for new analogues of Nifedipine as promising antihypertensive agents. So, a retrosynthetic approach for Nifedipine analogues with a 1,2,3-triazole ring in position 4 was proposed. Finally, eight analogues 5a-h determined by molecular docking calculations were synthesized using the suggested retrosynthetic approach. The aim of this study is to identify new Nifedipine analogues using a computer-aided drug design and a retrosynthetic approach. Materials and Methods. The organic synthesis of new Nifedipine analogues containing a 1,2,3-triazole moiety. Computer-aided drug design of new DHP derivatives using pharmacophore screening and molecular docking calculations. Results. Molecular docking of new Nifedipine analogues made it possible to estimate the binding affinity of new Nifedipine derivatives to the rCav1.1 receptor. Pharmacophore screening of a chemical library of analogues, consisting of 796 derivatives, allowed gradually reducing the chemical space and obtaining 26 candidates with high affinity to the rCav1.1 receptor. Using the method of molecular docking, eight hits 5a-h were identified, and the synthesis of the recommended compounds was proposed and performed. Conclusions. The results of molecular docking showed that Nifedipine analogues are characterized by binding affinity to the rCav1.1 receptor at the same level as approved Nifedipine-like drugs. Pharmacophore screening and molecular docking calculations indicate key features of the ligand-receptor interaction that can guide and optimize the synthesis of new Nifedipine analogues as promising new antihypertensive agents. A retrosynthetic approach was proposed, and the recommended compounds were synthesized