Malarija je smrtonosna bolest tropskih i subtropskih krajeva koja se prenosi ubodom komarca, a uzrokovana je parazitima roda Plasmodium. Cjepivo protiv malarije ne postoji, kao ni učinkovito uništavanje prijenosnika malarije. Osim toga, pojava otpornosti vrsta Plasmodium na postojeće lijekove dovodi do neučinkovitosti sadašnje terapije i zahtijeva otkriće lijekova s novim mehanizmima djelovanja. Alkaloidi b-karbolinskog tipa prisutni su u biljkama Peganum harmala i Eurycoma longifolia, koje se više od 2 tisućljeća koriste u tradicionalnoj kineskoj medicini za liječenje malarije i karcinoma. Djelatne supstancije ekstrakta biljke su alkaloidi harmin, harmalin, harmalol i harman. In vitro i in vivo studije pokazale su da harmin posjeduje snažno antimalarijsko djelovanje. Njegov mogući mehanizam djelovanja je inhibicija proteina toplinskog šoka 90 iz P. falciparum, koji je nužan za normalni razvoj parazita i ima važnu ulogu u razvoju rezistencije na postojeće antimalarike. U ovom projektu predviđeno je dizajniranje i sinteza knjižnice spojeva, koji se sastoje od harmina i 1) derivata cimetne kiseline (harmicini), 2) poznatih antimalarika: klorokina i meflokina (harmikini) i 3) ferocena (harmoceni). U sva tri tipa predviđenih spojeva poveznica će biti 1H-1,2,3-triazol, koji se pokazao korisnim u pripravi različitih biološki aktivnih spojeva. Predviđeni spojevi pripravit će se uobičajenim metodama sintetske organske kemije, te korištenjem modernih pristupa, 'click' kemije i sinteze uz pomoć mikrovalova. Sintetiziranim spojevima ispitat će se antimalarijsko djelovanje in vitro, na eritrocitnu i hepatocitnu fazu plazmodija, te citoksično djelovanje na humane stanične linije. Uz to, provest će se studije metabolizma biološki aktivnih spojeva. Konačni rezultat projekta biti će novi spojevi učinkoviti protiv rezistentnih sojeva roda Plasmodium. Najaktivniji spojevi biti će polazišna točka za budući razvoj inovativnih lijekova.

-

xx