А.А. Захарченко, А.В. Попов, Ю.С. Винник, А.К. Кириченко РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫЙ РАК ПРЯМОЙ КИШКИ: МЕСТО И РОЛЬ ПРОЦЕДУРЫ RACHEL В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, г. Красноярск В статье представлены 5-летние результаты комбинированного лечения 40 пациентов резектабельным раком прямой кишки (TNM: IIA-B – IIIA-B) с использованием в неоадъювантном режиме (за 72 часа до операции) эндоваскулярной маслянной химиоэмболизации ректальных артерий (RACHEL procedure) эмульсией липиодола и 5-фторурацила. Полученные результаты: высокая туморицидная эффективность, возможность выполнения сфинктеро- и функционально-сохраняющих вмешательств с тотальной мезоректумэктомией (ТМЕ), значительная абластичность хирургических вмешательств, достаточно низкая частота местного рецидивирования (2,6%), высокая 5-летняя общая (89,7%) и безрецидивная выживаемость (84,6%) – позволяют с определенным оптимизмом говорить о целесообразности применения рентгеноэндоваскулярных технологий в онкопроктологии. Ключевые слова: рак прямой кишки, комбинированное лечение, масляная химиоэмболизация ректальных артерий, процедура RACHEL A. Zakharchenko, A. Popov, Y. Vinnik, A. Kirichenko RESECTABLE RECTAL CANCER: PLACE AND ROLE OF PROCEDURES RACHEL IN THE COMBINED TREATMENT Krasnoyarsk State Medical University named after prof. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia In the article presents the results of the combined 5-year combined treatment of 40 patients with resectable rectal cancer (TNM: IIA-B – IIIA-B) using neoadjuvant (72 h before surgery) endovascular oil chemoembolization of the rectal arteries (RACHEL procedure) with a Lipiodol and 5-fluorouracil. The results obtained: high tumoricidal efficacy, the possibility of performing sphincter-and function-preserving interventions with total mesorectumectomy (TME), significant ablasticity of surgical interventions, a sufficiently low incidence of local recurrence (2.6%), a high 5-year total (89.7% ) and disease-free survival (84.6%) – allow us to speak with some optimism about the advisability of using X-ray endovascular technology in oncoproctology. Keywords: rectal cancer, combined treatment, oily chemoembolization of rectal arteries, RACHEL procedure Введение. Одной из центральных и окончательно нерешенных проблем лечения больных резектабельным раком прямой кишки (РПК) при использовании только хирургического метода остается высокая смертность, обусловленная локальными рецидивами (11–15%), даже при отсутствии отдаленных метастазов [3]. Основная роль в местном рецидивировании РПК принадлежит отторгнувшимся во время операции жизнеспособным опухолевым клеткам (локализованным по периферии опухоли – хорошо оксигенированным) и лимфогенному метастазированию. Этому способствует глубина инвазии опухоли в окружающие ткани > 5 мм, расстояние от опухоли до собственной фасции < 1 мм, экстрамуральная сосудистая инвазия [2, 3, 8, 13]. Трансформация идеологии, технического оснащения и технологии хирургических вмешательств (тотальная мезоректумэктомия – ТМЕ) [7] за последние 15–20 лет привели к определенному нивелированию значения предоперационной крупнофракционной лучевой терапии (КЛТ, 5 Гр х 5 до СОД 25 Гр) [10] в комбинированном лечении больных резектабельным РПК [2]. На снижение роли предоперационной КЛТ оказали влияние и высокая радиорезистентность аденогенного рака при низкой туморицидной эффективности этого режима фракционирования, и невозможность ее проведения при прогрессировании обтурационной толстокишечной непроходимости, и нередкие лучевые реакции и осложнения, а также большая частота послеоперационной гнойной хирургической инфекции (ГХИ). Вместе с тем, соблюдение принципов ТМЕ не всегда обеспечивает желаемый качественный результат. Качество ТМЕ определяет частоту местных рецидивов (при хорошем качестве – 9%, при удовлетворительном – до 12%, при плохом – до 19%) [12]. Поэтому, до сих пор, остается актуальным комбинированный подход в лечении резектабельного РПК. Его цель – максимальное подавление агрессии опухоли до начала оперативного лечения. Известно, что развитие злокачественной опухоли, в первую очередь, определяется ее ангиогенезом. Опухоль бурно растет там, где она непосредственно прикасается к артериальному руслу. Как следствие – обильная периферическая васкуляризация с выраженной оксигенацией опухолевых клеток и их выраженная способность к пролиферации [11]. Очевидно, что современная клиническая онкология не может себе позволить игнорировать предоставленную ей возможность избирательного непосредственного эндоваскулярного воздействия на сосудистую сеть большинства опухолей человека, в том числе и при РПК. В настоящее время известно два метода комбинированного лечения резектабельного РПК с использованием эндоваскулярных технологий. Первый – предоперационная эндоваскулярная радиомодификация опухоли метронидазолом (в бассейне верхней ректальной и внутренних подвздошных артерий) с последующей высокодозной лучевой терапией разовой очаговой дозой 13 Гр (РМ МЗ+ВЛТ РОД 13 Гр). Технология, единственный опыт и результаты подробно описаны А.А. Захарченко с соавторами [3]. Второй – предоперационная маслянная химиоэмболизация ректальных артерий (МХЭ РА-процедура RACHEL), которая полностью исключает риск лучевых реакций и осложнений [1, 4, 5, 6, 9]. Однако, имеющиеся публикации, касающиеся использования МХЭ РА при злокачественных опухолях прямой кишки (ПК) единичны и противоречивы. Это определило потребность детального изучения результатов, места и роли RACHEL procedure в комбинированном лечении резектабельного рака ПК. Цель исследования: оценить непосредственные и 5-летние результаты комбинированного лечения больных резектабельным РПК с использованием в предоперационном периоде эндоваскулярной процедуры RACHEL, сравнить их с хирургическим и различными методами предоперационной лучевой терапии. Пациенты и методы. Анализированы результаты комбинированного метода лечения у 40 больных резектабельным РПК (IIA-B стадии: T3N0M0 – T4N0M0 / IIIA-B стадии: T1-2N1M0 – T3-4N1M0) (ESMO, 2010, 5 версия) с неоадъювантной эндоваскулярной процедурой RACHEL (исследуемая группа – ИГ). С целью сравнения полученных результатов в ИГ сформировано 3 группы клинического сравнения (ГКС): ГКС 1 (n=40) – хирургическое лечение, ГКС 2 (n=40) – предоперационная КЛТ СОД 25 Гр + радикальная операция (через 24-48 часов, ГКС 3 (n=40) – предоперационная эндоваскулярная РМ МЗ+ВЛТ РОД 13 Гр + радикальная операция (через 20-24 часа). Все группы сопоставимы по полу, возрасту, локализации опухолей в ПК, морфологии, степени дифференцировки, стадиям онкопроцесса и объему оперативных вмешательств (R0). В ИГ на предоперационном этапе выполняли МХЭ РА 5-фторурацилом (5-ФУ, 1000-2000 мг) на липиодоле (8–10 мл). Эндоваскулярный доступ – трансфеморальный по Сельдингеру. Анестезия – местная, в месте пункции бедренной артерии. Контрасты – Ультравист / Омнипак. Микрокатетры – TERUMO, 4F. Эмболы – гемостатическая губка / спирали Гиантурко. Химиоэмболизацию проводили в бассейне верхней ректальной артерии (ВРА) – при локализации опухоли в верхней ампуле. При локализации в средней и нижней ампуле – одновременно в бассейне ВРА и внутренних подвздошных артерий (ВПА). Оперировали пациентов через 72 часа после эндоваскулярной процедуры. Сфинктеро-сохраняющие операции (передне-нижняя резекция ПК / брюшно-анальная ПК с С-колопластическим резервуаром) выполнены в ИГ у 31/40 (77,5%) пациента. В ГКС 1, 2 и 3 (соответственно) – в 75,0%; 70,0% и 72,5% случаев. Функционально-сохраняющие вмешательства (брюшно-промежностная экстирпация ПК / интерсфинктерная брюшно-анальная резекция ПК) с формированием неоректум, неосфинктера, промежностного неоануса в ИГ, ГКС 1, 2 и 3 (соответственно) – 22,5%; 25,0%; 30,0%; 27,5%. Все операции открытые – по технологии ТМЕ, с высокой перевязкой нижне-брыжеечных сосудов, лимфодиссекцией D2, без латеральной лимфодиссекции. В ИГ до операции оценивали течение постэмболизационного периода. Факт присутствия 5-ФУ в ткани опухоли, его концентрацию и скорость элиминации определяли методом флюоресцентной микроскопии и спектрофотометрии. В ИГ и ГКС 2, 3 исследовали результаты лечебного патоморфоза в аденокарциномах, степень апоптоза и экспрессии пролиферации (иммуногистохимия). Во всех группах – частоту интраоперационной микроскопической диссеминации раковых комплексов, послеоперационной гнойной хирургической инфекции (ГХИ) и ее характер, показатели летальности. Отдаленные результаты прослежены у 109/120 больных (90,8%) в сроки до 5 лет. В сравниваемых группах регистрировали частоту местных рецидивов (в течение 3-х лет), общую и безредивную 5-летнюю выживаемость. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики, критерия Стьюдента для независимых и зависимых выборок. Для сравнения качественных показателей – критерий Пирсона, количественных – критерий Манна-Уитни. Для определения корреляции между количественными и порядковыми признаками – коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при p<0,05. Расчеты проводились с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0 (StatSoft, Inc.) Результаты и обсуждение. Постэмболизационный период (в ИГ): системных осложнений и реакций при МХЭ РА не зарегистрировано. Выраженные явления постэмболизационного болевого синдрома отсутствовали. Местных осложнений (некроз ПК, парапроктит, перитонит, перфорация артерии, аневризма) не было. Гематома в месте пункции бедренной артерии – 1/40 случай (2,5%). Флюоресцентная микроскопия и спектрофотометрия (в ИГ): средняя концентрация 5-ФУ в ткани опухоли через 72 часа составила 218,7 мкг/г. При визуализации клеточной фракции опухоли выявлено активное включение 5-ФУ как в цитоплазме, так и в структурах ядра и ДНК – признак разрушения ее структуры и летального или сублетального повреждения клеток опухоли. Что было характерно и при депонировании метронидазола в ГКС 3. Быстрой элиминации химиопрепарата препятствовала окклюзия локального артериального кровотока и липиодол. Микроскопическая диссеминация, патоморфоз опухоли, лучевые реакции: частота интраоперационной микроскопической диссеминации в ИГ составила 15,0%. При этом клетки свободных раковых комплексов были с сублетальными и летальными повреждениями. В ГКС 1, 2 и 3 (соответственно) – 27,5%; 20,6% и 13,6%. Показатели в ИГ и ГКС 3 – без достоверных различий (p>0,05), но достоверно отличались от показателей в ГКС 1 и 2 (p<0,05), что свидетельствует о достаточной эффективности эндоваскулярных вмешательств. Патоморфоз опухолей после МХЭ РА (в ИГ) III степени выявлен в 33/40 (82,5%) случаях, II степени – в 7/40 (17,5%), по эффективности сопоставим с показателями в ГКС 3 (после РМ МЗ+ВЛТ РОД 13 ГР, соответственно – в 83,3% и 16,7%), в 1,5 и 1,7 раза (соответственно) зарегистрирован чаще, чем в ГКС 2 (после КЛТ СОД 25 Гр, соответственно – в 52,4% и 47,6%) (p<0,05). Без достоверности отличий показателей в ИГ и ГКС 3. Отсюда следует, что процедура RACHEL достаточно конкурентно способна неоадъювантным лучевым технологиям. Частота лучевых реакций в ГКС 3 (16,6%) – меньше, чем в ГКС 2 на 4,7% (p<0,05). В ИГ они исключены (отсутствует лучевой компонент лечения). Иммуногистохимия: показатель апоптоза (ИМ TdT) после МХЭ РА составил 7,02±0,2 (в ГКС 1, 2 и 3, соответственно – 0,78±0,12, 4,68±0,15 и 7,75±0,2). Лучевые и эндоваскулярные технологии привели к значительному усилению апоптоза (в ИГ, ГКС 2 и 3 по сравнению с показателями группы хирургического лечения, соответственно – в 6, 10 и 9 раз), однако его выраженность после КЛТ СОД 25 Гр – в 1,7 раза ниже, чем после РМ МЗ+ВЛТ РОД 13 Гр и МХЭ РА. Показатель экспрессии пролиферации (ИМ PCNA) после процедуры RACHEL составил 39,15±0,27 (в ГКС 1, 2 и 3, соответственно – 82,08±0,28, 55,21±0,24 и 35,62±0,23). КЛТ СОД 25 Гр, РМ МЗ+ВЛТ РОД 13 Гр и МХЭ РА привели к усилению экспрессии пролиферации по сравнению с показателями в ГКС 1, соответственно в 1,5, 2,3 и 2,1 раза (p<0,01). Полученные результаты в ИГ и ГКС 3 достоверно не отличались. Клинические результаты: ГХИ при использовании МХЭ РА составила 4/40 (10,0%) случаев (в ГКС 1, 2 и 3, соответственно – 7,5%, 20,0% и 15,0%), без достоверных отличий между показателями в ИГ и ГКС 1. Таким образом, использование лучевых технологий в предоперационном периоде увеличивает риск послеоперационной ГХИ. Послеоперационная летальность в ИГ и ГКС 1, 2, соответственно, составила – по 2,5% (по 1/40 случаю (p>0,05). После РМ МЗ+ВЛТ РОД 13 Гр – не зарегистрирована. Частота местного рецидивирования (вне зависимости от стадии) в ИГ – у 1/39 пациента (2,6%), в ГКС 3 – у 1/40 (2,5%), без достоверных отличий (p>0,05), в 2,8 раза реже, чем в ГКС 2 – у 3/39 больных (7,7%) и 5 раз реже, чем в ГКС 1 – у 5/38 пациентов (р<0,01). Общая (ОВ) и безрецидивная (БРВ) 5-летняя выживаемость после хирургического лечения, комбинированного с предоперационной КЛТ СОД 25 Гр, РМ МЗ+ВЛТ РОД 13 Гр и процедурой RACHEL составила, соответственно: ОВ – 75,7%, 80,6%, 92,1% и 89,7%; БРВ – 70,2%, 77,8%, 86,8% и 84,6% (Log-Rank Test, p=0,003). Заключение. Предоперационная МХЭ РА (процедура RACHEL) в комбинированном лечении больных РПК обладает достаточно высокой туморицидной эффективностью, относительно безопасна, позволяет выполнять сфинктеро- и функционально-сохраняющие вмешательства, не увеличивает риск развития послеоперационной ГХИ и летальности. В сочетании с технологией ТМЕ обеспечивает значительную абластичность хирургического вмешательства, достаточно низкую частоту местного рецидивирования и высокую 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость и может конкурировать с известными методами предоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака прямой кишки. Литература Алентьев С.А. Предоперационная масляная химиоэмболизация верхней прямокишечной артерии при раке прямой кишки. Невский радиологический форум “Новые горизонты”. – СПб., 2007: 506–507. Бердов Б.А., Невольских А.А., Титова Л.Н. Резектабельный рак прямой кишки и лучевая терапия // Хирургия. 2014; 5: 84–91. Захарченко А.А., Винник Ю.С., Штоппель А.Э. и др. Рак прямой кишки: современные аспекты комбинированного лечения. – Новосибирск: Наука, 2013. 132 с. Захарченко А.А., Винник Ю.С., Путилин А.В. и др. 5-летние результаты комбинированного лечения рака прямой кишки с неоадъювантной химиоэмболизацией ректальных артерий // Альманах Института хирургии им. А.В. Вишневского 2017; 1: 410–411. Одарюк Т.С., Ольшанский М.С., Коротких Н.Н. и др. Селективная масляная химиоэмболизация прямокишечных артерий в комплексном лечении местно-распространенного рака прямой кишки // Диагност и интервенц радиол. 2009; 3: 3: 85–87. Ольшанский М.С., Коротких Н.Н. Непосредственные и 5-летние результаты применения предоперационной масляной химиоэмболизации ректальных артерий в комплексном лечении местно-распространенного рака прямой кишки // Вестник хирургии. 2013; 172: 1: 34–37. Heald R.J., Moran B.J., Ryall R.D. et al. The Basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978–1997. Arch Surg. 1998; 133: 894–899. Mercury Study Group. Extramural depth of tumor invasion at thin-section MR in patient with rectal cancer: results of the MERCURY study. Radiology. 2007; 243: 132–139. Olshansky M.S., Korotkih N.N., Timoshin I.S. Mid-term results of lipiodol and 5-fluorouracil chemoembolization of main rectal arteries in some patients with loco-regional rectal cancer. Abstract of Cardiovascular and Interventional Radiologists Society of Europe (CIRSE) congress. – Valencia 2010. 406 с. Pahlman L., Bohe M., Cedermark B. et al. The Swedish rectal cancer registry. Br J Surg. 2007; 94 (10): 1285–1292. Pisco J.M., Martins J.M., Correira M.G. Internal iliac artery embolization to control hemorrhage from pelvic neoplasms. Radiology. 1989; 172: 337–339. Quirke P., Steele R., Monson J. et al. Effect of plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from MRC CR07 and NCIC-CTGC016 randomized clinical trial. Lancet. 2009; 373(9666): 821–828. Taylor F.G.M., Quirke P., Heald R.J. et al. Preoperative high-resolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stage I, II and III rectal cancer best managed by surgery alone. A prospective, multicenter. European study. Ann Surg. 2011; 253: 711–719. Сведения об авторах: Захарченко Александр Александрович – д.м.н., профессор кафедры общей хирургии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, колоректальный хирург, e-mail: proctomed@mail.ru, тел.: +7 913 534 15 42. Попов Артем Викторович – соискатель кафедры общей хирургии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, колоректальный хирург, заведующий отделением хирургии №3 ЦРВХ НУЗ ДКБ на ст. Красноярск ОАО «РЖД», e-mail: popov@proctomed.ru, тел.: +7 902 942 52 20. Винник Юрий Семенович – д.м.н., профессор, зав. кафедрой общей хирургии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, заслуженный врач России, заслуженный деятель науки РФ, тел.: 8 913 532 84 86. Кириченко Андрей Константинович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, e-mail: krasak.07@mail.ru, тел.: +7 908 211 42 51.