Introducción: El Trastorno Depresivo Unipolar (TDU) constituye una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial, con efectos crecientes sobre la salud pública. En Chile, aunque su prevalencia ha sido estudiada, la mortalidad directamente atribuible a TDU permanece poco explorada. Objetivo: Describir la tendencia, distribución por sexo y grupos etarios de la mortalidad por TDU en Chile entre los años 2000 y 2022. Metodología: Estudio observacional, descriptivo y retrospectivo basado en los registros de mortalidad de la Organización Mundial de la Salud. Se analizaron todas las defunciones de residentes en Chile durante el período, sin exclusiones por edad, sexo o comorbilidad, identificando tendencias temporales y diferencias demográficas. Resultados: Se registraron 196 defunciones por TDU entre 2000 y 2022. Tras una fase inicial estable entre 2000–2012, la mortalidad aumentó sostenidamente desde 2017, alcanzando su máximo en 2022 (36 defunciones; 0,03% de la mortalidad nacional). Las mujeres concentraron la mayoría de las muertes durante todo el período, duplicando a los hombres en 2022. El grupo ≥65 años fue el más afectado en ambos sexos, acumulando el 57% de los fallecimientos. Discusión: El incremento reciente de la mortalidad por TDU podría reflejar tanto una mejora en el registro diagnóstico como un aumento real asociado al envejecimiento poblacional, la vulnerabilidad social y el impacto postpandemia. Conclusión: La marcada sobremortalidad femenina y la concentración en adultos mayores destacan la necesidad de reforzar la vigilancia epidemiológica y las estrategias de prevención y atención en salud mental en estos grupos prioritarios.