Anteriormente hemos demostrado que el tratamiento oral a largo plazo del fármaco antidepresivo tricíclico, imipramina, contra la leishmaniasis visceral experimental, da como resultado la eliminación de los parásitos de los órganos, independientemente de la infección de entrada, ya sea con aislados clínicos de Leishmania donovani (LD) sensibles al antimonio (SbS) o resistentes al antimonio (SbR). Aunque la monoterapia continua con imipramina durante 28 días (5 mg/kg) da como resultado una eliminación significativa de los parásitos de los órganos en hámsters infectados con SbR y SbSLD, la dosis para la eliminación estéril del parásito del órgano visceral es comparativamente mayor (10 mg/kg) y muestra signos de toxicidad. Por lo tanto, para reducir la toxicidad, encapsulamos imipramina en liposoma de escualeno-fosfatidilcolina (SP) (Lip-Imi) y probamos su eficacia para un tratamiento de corta duración (10 días) en el modelo animal de leishmaniasis visceral. Observamos una reducción significativa de la toxicidad hepática junto con la eliminación estéril del parásito en el caso de este tratamiento de corta duración de Lip-Imi, que está ausente con el tratamiento Imi gratuito. Esto también se correlaciona con un aumento significativo en la disponibilidad sérica de imipramina en caso de tratamiento con Lip-Imi debido a la liberación sostenida. El aclaramiento del parásito se combinó con la polarización del repertorio inmune antileishmaníaco de Th2 a Th1 después del tratamiento con Lip-Imi en modelos de ratón infectados con SbRLD y SbSLD de infección por LD. Este estudio demostró que la imipramina es efectiva tanto contra SbSLD como contra SbRLD a una dosis significativamente más baja con un curso de tiempo reducido del tratamiento sin ningún efecto secundario tóxico, cuando se encapsula en el liposoma SP. Por lo tanto, el fármaco tiene el potencial de ser reutilizado para el tratamiento de Kala-azar.

Auparavant, nous avons montré que le traitement oral à long terme du médicament antidépresseur tricyclique, l'imipramine, contre la leishmaniose viscérale expérimentale, entraîne la clairance des parasites d'organes, indépendamment de l'infection d'entrée, soit avec des isolats cliniques de Leishmania donovani (LD) sensibles à l'antimoine (SbS) ou résistants à l'antimoine (SbR). Bien que l'imipramine en monothérapie continue pendant 28 jours (5 mg/kg) entraîne une clairance significative des parasites d'organes chez les hamsters infectés par SbR et SbSLD, la dose pour la clairance parasitaire stérile de l'organe viscéral est comparativement plus élevée (10 mg/kg) et montre des signes de toxicité. Par conséquent, pour réduire la toxicité, nous avons encapsulé l'imipramine dans le liposome squalène-phosphatidylcholine (SP) (Lip-Imi) et testé son efficacité pour un traitement de courte durée (10 jours) dans le modèle animal de la leishmaniose viscérale. Nous avons observé une réduction significative de la toxicité hépatique couplée à une clairance parasitaire stérile dans le cas de ce traitement de courte durée de Lip-Imi, qui est absent avec le traitement Imi libre. Cela correspond également à une augmentation significative de la disponibilité sérique de l'imipramine en cas de traitement par Lip-Imi en raison de la libération prolongée. La clairance du parasite a été couplée à la polarisation du répertoire immunitaire antileishmanial de Th2 à Th1 après traitement par Lip-Imi dans les modèles murins d'infection à LD infectés par SbRLD et SbSLD. Cette étude a montré que l'imipramine est efficace contre le SbSLD et le SbRLD à une dose significativement plus faible avec une durée de traitement réduite sans aucun effet secondaire toxique, lorsqu'elle est encapsulée dans le liposome SP. Ainsi, le médicament a le potentiel d'être réutilisé pour le traitement de Kala-azar.

Previously we have shown that long term oral treatment of tricyclic-antidepressant-drug, imipramine, against experimental visceral leishmaniasis, results in clearance of organ parasites, regardless of input infection, either with antimony-sensitive (SbS) or antimony-resistant (SbR) Leishmania donovani (LD) clinical isolates. Although continuous imipramine monotherapy for 28 days (5 mg/kg) results in significant clearance of organ parasites in both SbR and SbSLD infected hamsters, the dose for the sterile parasite clearance from visceral organ is comparatively higher (10 mg/kg) and shows signs of toxicity. Hence, to reduce the toxicity, we encapsulated imipramine in squalene-phosphatidylcholine (SP) liposome (Lip-Imi) and tested its efficacy for a short-course treatment (10 days) in the animal model of visceral leishmaniasis. We observed a significant reduction of hepatic toxicity coupled with sterile parasite clearance in case of this short-course treatment of Lip-Imi, which is absent with free Imi treatment. This also corelates with significant increase in serum availability of imipramine in case of Lip-Imi treatment due to sustained release. Clearance of parasite was coupled with the polarization of antileishmanial immune repertoire from Th2 to Th1 after treatment with Lip-Imi in both in SbRLD and SbSLD infected mouse models of LD infection. This study showed that imipramine is effective against both SbSLD and SbRLD at a significantly lower dose with reduced time course of treatment without any toxic side effects, when encapsulated in SP-liposome. Thus, the drug has the potential to be repurposed for the treatment of Kala-azar.

لقد أظهرنا سابقًا أن العلاج الفموي طويل المدى للعقار ثلاثي الحلقات المضاد للاكتئاب، إيميبرامين، ضد داء الليشمانيات الحشوي التجريبي، يؤدي إلى إزالة طفيليات الأعضاء، بغض النظر عن عدوى المدخلات، إما مع العزلات السريرية الحساسة للأنتيمون (SbS) أو الليشمانيا دونوفاني المقاومة للأنتيمون (SbR). على الرغم من أن العلاج الأحادي المستمر بالإيميبرامين لمدة 28 يومًا (5 مجم/كجم) يؤدي إلى إزالة كبيرة لطفيليات الأعضاء في كل من الهامستر المصاب بـ SbR و SbSLD، فإن جرعة إزالة الطفيليات المعقمة من الأعضاء الحشوية أعلى نسبيًا (10 مجم/كجم) وتظهر علامات السمية. وبالتالي، لتقليل السمية، قمنا بتغليف الإيميبرامين في الجسيم الشحمي السكوالين- فوسفاتيديل كولين واختبرنا فعاليته لعلاج قصير المدى (10 أيام) في النموذج الحيواني لداء الليشمانيات الحشوي. لاحظنا انخفاضًا كبيرًا في السمية الكبدية إلى جانب إزالة الطفيليات المعقمة في حالة هذا العلاج قصير المدى لـ Lip - Imi، وهو غائب مع علاج إيمي المجاني. يترافق هذا أيضًا مع زيادة كبيرة في توافر مصل إيميبرامين في حالة علاج ليب- إيمي بسبب الإطلاق المستمر. اقترن تطهير الطفيلي باستقطاب الذخيرة المناعية المضادة لليشمانيا من TH2 إلى TH1 بعد العلاج باستخدام Lip - Imi في كل من نماذج الفئران المصابة بـ SbRLD و SbSLD من عدوى LD. أظهرت هذه الدراسة أن إيميبرامين فعال ضد كل من SbSLD و SbRLD بجرعة أقل بكثير مع تقليل وقت العلاج دون أي آثار جانبية سامة، عند تغليفه في SP - liposome. وبالتالي، فإن الدواء لديه القدرة على إعادة استخدامه لعلاج كالازار.