Paclitaxel es un fármaco antimitótico que pertenece al grupo de los taxanos que se emplea en el tratamiento del cáncer metastásico de mama, aunque su utilidad es limitada debido a la aparición de resistencia a esta sustancia. La relación entre la parada de mitosis inducida por paclitaxel y la posterior supervivencia (o muerte) de la célula no se conoce completamente, aunque diversos estudios indican que podría estar implicado el sistema ubicuitina/ proteasoma (UPS) que controla el ciclo celular mediante degradación de diversos reguladores del ciclo. FBXW7 forma parte del complejo de la ubicuitín ligasa SCF FBXW7 y es responsable de la unión a los sustratos. Esta ligasa ubicuitina para su posterior degradación a oncoproteínas como c-Myc, Ciclina E, Notch1, c-Jun y Mcl1, entre otras. Se han encontrado mutaciones o pérdida de función de FBXW7 en numerosos cánceres, por lo que se considera generalmente que FBXW7 es un supresor tumoral. En este trabajo hemos evaluado el posible papel de FBXW7 en la adquisición de resistencia a taxanos en el cáncer de mama. Estudiamos los niveles de expresión de FBXW7 y de los sustratos Aurora A, Ciclina E y Mcl1 mediante análisis inmunohistoquímico en algunas líneas celulares y en 380 cánceres de mama observando que la disminución de expresión de FBXW7 se correlaciona estadísticamente con un aumento en la expresión de los sustratos estudiados, así como con el grado tumoral más agresivo. También estudiamos el efecto del silenciamiento y la sobreexpresión en algunas líneas celulares confirmando la influencia de FBXW7 sobre los sustratos mencionados y su efecto en la muerte por apoptosis tras tratamiento con paclitaxel. Además, la sobreexpresión de FBXW7 en una línea celular resistente a paclitaxel derivada de células MDA-MB-468 provocó un aumento de la muerte celular y una clara disminución de la proteína anti-apoptótica Mcl1 tras el tratamiento con paclitaxel. Por lo tanto, nuestros datos parecen indicar que FBXW7 podría influir en la adquisición de la resistencia a taxanos principalmente a través de su papel en la regulación de Mcl1.

Póster presentado en el XXXVII Congreso de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM), celbrado en Granada del 9 al 12 de septiembre de 2014.

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