La Leucoencefalopatia Megalencefàlica amb Quists subcorticals (de l’anglès Megalencephalic Leukoencephalopathy with subcortical Cysts, MLC) és un tipus rar de leucodistròfia caracteritzada per la presència de vacuoles en la substància blanca del sistema nerviós. Es suggereix que la patogènesi de la malaltia és causada pel mal funcionament de les cèl·lules glials en el control de la homeòstasi iònica i el fluid cerebral. Els gens responsables de la malaltia són MLC1 i GLIALCAM que codifiquen per dues proteïnes que reben el mateix nom i que actualment es desconeix la seva funció biològica i la seva estructura. Ambdues proteïnes formen un complex a la membrana plasmàtica que s’expressa principalment en els astròcits que envolten la barrera hematoencefàlica i a la glia de Bergmann del cerebel. Es coneix que aquest complex regula de manera directa a varis canals iònics i transportadors involucrats en el control del flux de ions i de l’aigua en les cèl·lules glials, afectant la seva localització i funció; i indirectament a través de vies de senyalització. El principal objectiu d’aquesta Tesi és augmentar el coneixement estructural d’ambdues proteïnes amb la finalitat d’entendre la seva funció biològica i el mecanisme patològic de la malaltia.

Megalencephalic Leukoencephalopathy with subcortical Cysts (MLC) is a rare genetic disorder characterized by macrocephaly and white matter vacuolization, whose pathogenesis is suggested to rely on a dysfunction on the control of water and ionic homeostasis by glial cells. MLC disease is caused by mutations in either MLC1 or GLIALCAM genes, which codify for membrane proteins that form a complex with an unknown function mainly expressed in astrocytes. GlialCAM, an Ig-like cell adhesion molecule, has also been described as an auxiliary subunit of the chloride channel ClC-2. The main objective of this thesis was increasing the structural knowledge of GlialCAM, proposing a structural model, based on bioinformatic and biochemical evidences, of GlialCAM dimerization through its extracellular domains; and MLC1 protein, characterising a system to express and purify MLC1 to obtain his 3D structure.

Programa de Doctorat en Biomedicina