El splicing es uno de los procesos de maduración del ARNm durante la expresión génica en todos los eukaryotas, incluido el ser humano. El splicing alternativo es una variación de este proceso que permite, a partir de un gen, obtener variantes diferentes del ARNm maduro, llamadas isoformas, aumentando así la versatilidad del genoma. La regulación del splicing alternativo es un proceso complejo y que se conoce sólo parcialmente. Por otro lado, el cáncer es una enfermedad en la que un grupo de células del organismo proliferan descontroladamente, creando tumores, que pueden invadir el tejido sano y afectar así a las funciones esenciales de ese tejido. Los procesos moleculares de las células afectadas estan desregulados, escapando de los mecanismos de control del organismo. La causa principal del inicio y el progreso de la enfermedad es la acumulación de mutaciones en las células afectadas. Estudiar la expresión diferencial de los genes en las células tumorales respecto a las células sanas es una de las prioridades en la investigación del cáncer, ya que permite entender los mecanismos moleculares que intervienen en la enfermedad y avanzar en el diseño de terapias más efectivas para combatirla. El splicing alternativo y la expresión diferencial de isoformas son un aspecto de este estudio, en el que se centraba el proyecto de investigación del que este trabajo formó parte. En este trabajo se presenta la implementación del software iso-kTSP, que es una adaptación del algoritmo kTSP (k top scoring pairs) para que pueda trabajar con datos de expresión de isoformas. Se trata de una solución de machine learning para analizar los datos de expresión de genes o isoformas y obtener un modelo predictivo de pocos genes que representen los cambios de expresión más consistentes entre las muestras tumorales y las normales, con una robustez frente a la variabilidad natural de la expresión y la variabilidad técnica de los experimentos para obtener los datos. Además, el software pretende ser una herramienta completa que responda a las necesidades habituales de la investigación en esta área, con opciones de ejecución que ayudan a la validación de los resultados obtenidos. Este software se desarrolló en el marco del proyecto de investigación del Dr. Endre Sebestyén y el Prof. Eduardo Eyras, del IMIM-UPF. Una vez desarrollado, el software se usó para analizar los datos de expresión de distintos tipos de cáncer, y sirvió para descubrir cambios de expresión en isoformas que podrían estar relacionados con la enfermedad, descubriendo nuevas marcas moleculares del cáncer. Este proyecto culminó en la publicación de un artículo en la revista Nucleic Acids Research.

Splicing is one of the steps in the process of maturation of mRNA during gene expression in Eukaryotes, including humans. Alternative splicing is a variation of this process that allows to obtain different variants of mature mRNA from the same gene, called isoforms, which increases the versatility of the genome. The regulation of alternative splicing is a complex process and it is only partially understood. On the other hand, cancer is a disease in which a group of cells of the organism proliferates out of control, creating a tumour, which may invade healthy tissue affecting its essential functions. The affected cells have their molecular processes deregulated, escaping the normal control of the organism. The main cause of the start and progression of the disease is the accumulation of mutations in the affected cells. The research on differential expression of genes in tumour cells compared to normal cells is one of the priorities in cancer research. It allows to understand the molecular mechanisms which are contributing to the disease and advance in the development of more effective treatments to fight it. Alternative splicing and differential expression of isoforms are the part of this endeavour which were the focus of the research project in which this work was included. In this document, we present the implementation of the iso-kTSP software, which is an adaptation of the kTSP algorithm (k top scoring pairs) in order for it to be able to work with isoform expression data. It is a machine learning approach to the analysis of expression data of genes or isoforms which provides a predictive model with a small number of genes that present the most consistent changes in expression between tumour and normal samples, with robustness to variance in the natural patterns of expression as well as the technical variance of the experiments performed to obtain the data. The software also aims to be a complete tool which answers the usual needs of researchers in this area, by providing several options that help in the validation process of the obtained results. This software was developed in the scope of the research by Dr. Endre Sebestyén and Prof. Eduardo Eyras from IMIM-UPF. Once it was developed, the software was used to analyse expression data from different types of cancer, and it allowed to uncover expression changes in isoforms which may be related to the disease and which provide novel molecular signatures of cancer. The research project culminated in the publication of a scholarly paper in the journal Nucleic Acids Research.