Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly aggressive cancer with a dismal prognosis. Histone deacetylases (HDACs) and demethylases (KDMs), as well as DNA methylases (DNMTs) and demethylases (TETs), are epigenetic modulators whose activity is frequently deregulated in various cancers including PDAC. In particular, HDAC1 and HDAC2 have been shown to play an important role in the control of proliferation, apoptosis, differentiation, migration, and angiogenesis of PDAC cells. The multidrug resistance-associated protein 4 MRP4/ABCC4 is a xenobiotic transporter involved in the regulation of cAMP signaling by extrusion to the extracellular compartment. MRP4 was found highly expressed in PDAC, and its expression correlates with increased proliferation and poor prognosis. MRP4 overexpression in the PDAC cell line BxPC-3 increased proliferation, and cell inoculation in NGS mice produced xenografts with increased weight and poor differentiation compared to mock tumors. Therefore, we aimed to analyze how MRP4 overexpression collaborates in PDAC malignant epigenetic and transcriptional signature that enables tumor progression. We analyzed the expression of several epigenetic modulators in MRP4-overexpressing BxPC-3 tumors (MRP4+), compared to wild type tumors (WT) and tumors transfected with an empty vector (mock). We found increased HDAC1 and HDAC2 mRNA and protein levels, and concomitantly decreased acetylation of H3K9ac, in MRP4+ compared to WT/mock (p<0.05). MRP4+ tumors also showed increased mRNA expression of key enzymes involved in epigenetic control of cancer progression: Sirt1 and Kdm1a (LSD1), involved in histone deacetylation and demethylation, and Dnmt1 and Tet1, linked to aberrant methylation/demethylation patterns in DNA. These findings suggest that, in pancreatic cancer, MRP4 contributes to the establishment of an aberrant epigenetic signature and altered transcriptional program which may drive cells towards a proliferative and undifferentiated phenotype.

LXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LI Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental; XXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biología; XXXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; IX Reunión Anual de la Asociación Argentina de Nanomedicinas y VI Reunión Científica Regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratorio

Fil: Gancedo, Samanta Nerea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina

Fil: Lagos, Rodrigo Nicolas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina

Fil: Ghanem, Carolina Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina

Fil: Davio, Carlos Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina

Fil: Gonzalez, Betina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina

Fil: Gomez, Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina

Fil: Sahores, Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina

Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratorio