La malaltia de Dent 1 (DD1) és una tubulopatia renal rara causada per mutacions en el gen CLCN5 i caracteritzada per proteinuria de baix pes molecular, hipercalciuria, nefrocalcinosi i/o litiasis renals així com progrés a insuficiència renal. Els mecanismes que causen la pèrdua de funció de ClC-5 i el defecte en l’endocitosi en el túbul proximal (entre d’altres fenotips de DD1) no es coneixen. En aquesta Tesi hem desenvolupat tres aproximacions per identificar vies alterades per mutacions en ClC-5. (1) hem fet una enquesta europea per analitzar la prevalença i les característiques clíniques de DD1, (2) hem estudiat l’expressió de miRNA en vesícules exosome-like urinàries (uEVs) per entendre els mecanismes fisiopatològics de la malaltia i (3) hem caracteritzat un model cel·lular de DD1. L’enquesta europea mostrà que DD1 té una presentació variable. El nostre estudi de miRNA en uEVs va permetre identificar nous mecanismes fisiopatològics que poden ser potencials biomarcadors diagnòstics i pronòstics de DD1. Finalment, el nostre model cel·lular amb diferents mutacions provà representar un prototip vàlid per investigacions addicionals del mecanismes desregulats.

Dent disease 1 (DD1) is a rare renal tubulopathy caused by CLCN5 mutations and characterized by low molecular weight proteinuria, variable hypercalciuria, nephrocalcinosis and/or nephrolithiasis and progression to kidney failure. The underlying mechanisms linking ClC-5 loss-of-function and endocytosis impairment in the renal proximal tubule (and other DD1 phenotypes) remain unknown. In this thesis we have followed three approaches to identify altered pathways by ClC-5 mutations: (1) conduct a European survey to analyse the prevalence and DD1 clinical features, (2) study miRNA expression profiles from DD1 patients’ urinary exosome-like vesicles (uEVs) to get insight into DD1 pathophysiological mechanisms and (3) characterisation of a DD1 cell model. The European survey showed that DD1 has a variable presentation. Our study of uEVs miRNA identified new pathophysiological pathways, which may lead to identify putative diagnostic and prognostic biomarkers. Finally, our cell model with different mutations provides a valuable prototype for additional investigation of impaired pathways.

Programa de doctorat en Biomedicina