Introducción: los derrames pleurales malignos (DPMs) son exudados causados por la presencia de tumores en la pleura (cáncer). La concentración de homocisteína en líquido pleural (HCY) puede ser útil para el diagnóstico de DPM. Objetivos: los objetivos de este estudio fueron evaluar la concentración de HCY en líquido pleural como marcador tumoral, calculando su precisión diagnóstica y comparándola con la de otros marcadores tumorales determinados en líquido pleural: antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno del cáncer (CA) 15.3, CA19.9 y CA125; y desarrollar un modelo probabilístico para diferenciar los DPMs de los benignos (DPBs) con la combinación de estos biomarcadores. Métodos: se estudiaron pacientes con derrame pleural. Los pacientes se clasificaron en dos grupos según la etiología del derrame pleural: DPM y DPB. El diagnóstico de DPM requirió la confirmación mediante citología de líquido pleural o biopsia de tejido pleural. Se cuantificaron HCY, CEA, CA 15.3, CEA 19.9 y CA 125 en líquido pleural. La precisión diagnóstica de cada biomarcador se determinó mediante curvas de características operativas del receptor (ROC), calculando el área bajo la curva (AUC). Se realizó análisis multivariante de regresión logística para desarrollar un modelo probabilístico para diferenciar los DPMs de los DPBs Resultados: Se estudiaron 133 pacientes, 72 hombres y 61 mujeres, con edades comprendidas entre 1 y 96 años (mediana = 70 años), 81 fueron DPBs y 52 DPMs. Las AUCs obtenidas fueron: 0,606; 0,703; 0,778; 0,800 y 0,846 para el CA 125, CA 19.9, CEA, CA 15.3 y HCY, respectivamente. El análisis de regresión logística incluyó a la HCY (p <0,0001) y al CEA (p = 0,0022) en el modelo probabilístico, excluyendo al resto de marcadores tumorales. Se obtuvo el siguiente modelo probabilístico: HCY CEA = Probabilidad (%) = 100 × (1 e-z) -1, donde Z = 0,5471 × [HCY] 0,3846 × [CEA] ? 8,2671. La AUC del modelo probabilístico fue 0,948. Conclusiones: la HCY en líquido pleural presenta una alta precisión para el diagnóstico de DPM, que puede ser superior a la de otros marcadores tumorales (CEA, CA15.3, CA19.9 y CA125). La combinación de las concentraciones de HCY y CEA en líquido pleural mejora significativamente la precisión diagnóstica de la prueba.