La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad discapacitante caracterizada por neuroinflamación y desmielinización del sistema nervioso central (SNC). Las variantes genéticas de riesgo para desarrollar EM afectan a genes relacionados con funciones inmunológicas, mientras que las variantes asociadas con la severidad inciden en genes expresados en el SNC. Aunque los tratamientos actuales previenen los brotes, no existen terapias eficaces para frenar la progresión de la enfermedad, que parece depender de procesos intrínsecos del SNC. En este trabajo, se explora el papel de TAF1 (la subunidad de andamiaje del factor general de transcripción TFIID, necesario para la transcripción de todos los genes codificantes de proteínas) en la EM progresiva, debido a su función reguladora en la pausa y liberación de la RNA polimerasa II (RNAPII), un mecanismo patogénico en oligodendroglía en EM. El primer objetivo de la tesis fue analizar el estado de TAF1 en tejido cerebral aparentemente normal de individuos con EM progresiva. Encontramos una infradetección selectiva del extremo C-terminal de TAF1 codificado por el último exón (exón 38), sin cambios en los niveles totales de la proteína. A continuación, estudiamos la causa de este desbalance hallando evidencias que apuntaron a un corte proteolítico en esta región por catepsina B extralisosomal, que se encontró aumentada en tejido cerebral aparentemente normal de individuos con EM progresiva. El siguiente objetivo fue generar y caracterizar un modelo de ratón que porta la deleción del exón 38 de TAF1, forzando así la disminución del extremo C-terminal de TAF1 observada en EM progresiva. Los ratones mostraron un fenotipo motor progresivo con desmielinización masiva y neuroinflamación en la sustancia blanca mediada por células residentes del SNC, así como una firma transcripcional cerebral muy similar a la de la EM progresiva, siendo la oligodendroglía y la microglía los tipos celulares más afectados transcripcionalmente. Finalmente, exploramos los mecanismos moleculares afectados por la ausencia de la región C-terminal de TAF1. Encontramos un defecto en la interacción de TAF1 carente del extremo C-terminal con factores que participan en la liberación de la RNAPII, algunos de los cuales mostraron asociación genética con EM, como TFIIB y TFIIH. Además, en el cerebro de individuos con EM progresiva, se constató una menor colocalización de dichos factores con TAF1. En el modelo animal, se constató un déficit en la liberación de la RNAPII que afectaba especialmente a genes oligodendrogliales relacionados con la mielinización. En conclusión, nuestro estudio revela un papel fundamental de TAF1 en la EM progresiva, que converge con la susceptibilidad genética para inducir una desregulación transcripcional en los tipos celulares del SNC como la oligodendroglía

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 20-06-2025

Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 20-12-2026