La Enfermedad Renal Crónica (ERC) es la causa de muerte no transmisible que más aumentó su incidencia entre 1990 y 2013, estimándose que en 2019 afectaba a 850 millones de personas, con previsión de convertirse en la primera causa de muerte en 2100. Su diagnóstico implica mayor riesgo de Fracaso Renal Agudo (FRA) y de muerte. Además, el desarrollo de FRA de cualquier causa aumenta el riesgo de desarrollar ERC. Aunque las causas más comunes de ERC son la diabetes e hipertensión, existen regiones donde la causa es desconocida, como en la Nefropatía Mesoamericana y de Sri-Lanka donde se hipotetiza sobre causas ambientales. Gracias a la Medicina de Sistemas, a través de estudios de asociación genética o GWAS, identificamos SLC15A2, y su producto PEPT2, como una diana accionable en enfermedad renal al ser un transportador apical en células del túbulo proximal. Este transportador presenta dos variantes genéticas con relevancia clínica, PEPT2*1 de alta afinidad por sustrato, que generaría mayor citotoxicidad en presencia de nefrotóxicos, y PEPT2*2, de baja afinidad. Identificamos dos problemas clínicos relacionados con dos sustratos nefrotóxicos de PEPT2: FRA por el antibiótico polipeptídico colistina y FRA por ácido delta-aminolevulínico (ALA), metabolito que se acumula en la porfiria aguda intermitente (PAI). Una tercera hipótesis era su asociación con la ERC de causa desconocida, dada la asociación familiar que presentan ambas enfermedades y la alta prevalencia de la variante PEPT2*1 en las regiones de Mesoamérica y Sri-Lanka. El acúmulo de ALA en la PAI genera daño renal mediado por especies reactivas de oxígeno y daño mitocondrial, contribuyendo al desarrollo de nefropatía crónica asociada a porfiria. El uso de colistina, un antibiótico de uso crítico frente a bacterias multirresistentes, está limitado por su nefrotoxicidad. Su mecanismo implica daño tubular proximal mediado por estrés mitocondrial y acumulación intracelular. A pesar de ser indispensable en infecciones graves, la falta de estrategias protectoras efectivas agrava su impacto renal. En este trabajo se abordaron ambos problemas mediante la realización de modelos murinos in vivo y modelos in vitro con células murinas y humanas para la nefrotoxicidad por colistina y un modelo in vitro con células murinas para la nefrotoxicidad por ALA, usando cefadroxilo como inhibidor competitivo del transporte de ambos sustratos. Con relación a los resultados, el cefadroxilo previno la citotoxicidad, la respuesta proinflamatoria y profibrótica inducida por colistina en los modelos in vitro e in vivo. Sin embargo, no se objetivó citotoxicidad in vitro en los modelos con ALA. Por tanto, el transportador PEPT2 surge como una potencial diana terapéutica para mitigar el daño renal inducido por toxinas y fármacos. Este estudio resalta la necesidad de un enfoque interdisciplinario para comprender las interacciones entre factores genéticos, ambientales y terapéuticos en el daño renal. Los hallazgos subrayan la relevancia de avanzar en la medicina de precisión para prevenir y tratar patologías renales complejas

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de Lectura: 09-06-2025