El albinismo es una condición genética compleja, incluida dentro de las enfermedades raras humanas, causada por mutaciones en al menos uno de los 21 genes diferentes relacionados que se conocen. Existen varios tipos de albinismos que se dividen en dos grandes grupos. Por un lado, se encuentran los albinismos sindrómicos, que afectan a otros tipos celulares además de los melanocitos y las células del epitelio pigmentario de la retina, como el Síndrome de Chediak-Higashi y los 11 tipos del síndrome de Hermansky-Pudlak. Y por otro lado están los tipos de albinismo no sindrómicos, que afectan únicamente a los melanocitos y las células del epitelio pigmentario de la retina. Este último grupo se divide en dos subgrupos dependiendo de si presentan defectos en la hipopigmentación de la piel, pelo y ojos, como ocurre en los 8 tipos de albinismo oculocutaneo, o si la hipopigmentación se limita, en algunos casos, a los ojos y presentan defectos visuales, como en el albinismo ocular tipo 1 y en FHONDA (hipoplasia foveal, defectos de decusación del nervio óptico y disgenesia del segmento anterior). El rasgo distintivo común a todos los tipos de albinismo es un déficit visual grave y variable, que presenta signos clínicos como reducción de la agudeza visual por hipoplasia foveal, fotofobia, nistagmo y alteración de las conexiones del quiasma axonal entre la retina y el cerebro. El albinismo ocular tipo 1 y de FHONDA, en los que sólo está afectado el sistema visual, son menos frecuentes, sin embargo, su estudio puede ser la clave para entender la relación entre la visión y las alteraciones de la pigmentación en el albinismo, que sigue sin estar clara. Durante esta tesis se han utilizado las herramientas CRISPR-Cas9 para generar dos nuevos modelos de ratón, con mutaciones puntuales similares a las que presentan los pacientes, en el gen GPR143, cuyas alteraciones se asocian al albinismo ocular tipo 1. Los modelos generados portaban la mutación P300L y 360+1, en este último caso junto a una mutación adicional en el intrón no deseada. Se analizó el patrón de empalme de exones en la mutación intrónica (360+1) seleccionada en humanos y en el modelo de ratón, comprobando que presentaba la misma alteración en la unión de exones, incluso en el caso del modelo de ratón que portaba la mutación no deseada. En este estudio se incluyó el análisis de otra mutación intrónica (658+2) en este mismo gen. Además, durante esta tesis se ha comenzado el fenotipado de estos modelos y de un modelo de ratón de FHONDA, generado en el laboratorio previamente. Se ha estudiado el efecto de estas mutaciones en la pigmentación de los ojos y en el sistema visual mediante el uso de diferentes técnicas como la cuantificación de melanina, histología y microscopía electrónica de la retina, marcaje anterógrado de tractos ópticos en embriones y adultos, medida de la agudeza visual y electrorretinograma, entre otras. Los resultados obtenidos indican que estos modelos son capaces de reproducir varios signos clínicos patogénicos característicos del albinismo ocular tipo 1 y de FHONDA en humanos. Estos modelos pueden contribuir al avance en el estudio de estas patologías y en la búsqueda de la relación entre la pigmentación y el desarrollo visual. Además de ser fundamentales para el desarrollo de nuevos tratamientos

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 06-10-2023

Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 06-04-2025