El envejecimiento es una pérdida progresiva de la integridad fisiológica causante de múltiples enfermedades que comparten marcadores moleculares. En esta tesis doctoral se han desarrollado tres proyectos independientes, pero a su vez relacionados con el envejecimiento y las estrategias para combatir las enfermedades derivadas de éste. En el primer proyecto se evaluó el uso de los senolíticos, compuestos que inducen apoptosis selectivamente en células senescentes, en el tratamiento de la prediabetes inducida por dieta alta en grasa en ratones macho. Tras 3-4 ciclos de administración de los senolíticos navitoclax y la combinación de dasatinib y quercetina se observó una mejora en el metabolismo de la glucosa medida por los test de tolerancia a la glucosa e insulina, así como una disminución de marcadores de senescencia. Siguiendo esta línea de trabajo, se realizó un cribado de compuestos de productos derivados de plantas y microalgas para obtener senolíticos con los que probar su efecto en el mismo modelo de obesidad y prediabetes. El extracto de la cianobacteria Synechocystis salina obtuvo resultados prometedores como senolítico en un amplio espectro de líneas celulares tumorales. Posteriormente se probó en el modelo de obesidad en ratones. Tras 3 ciclos con el extracto hubo una mejora significativa del metabolismo de la glucosa, incluso superior al control de los senolíticos dasatinib y quercetina, además de una disminución de los marcadores de senescencia. También se observó una disminución del porcentaje de grasa tras los ciclos y una mejora en marcadores de diabetes medidos en sangre. Estos resultados posicionan al extracto de Synechocystis salina como un buen senolítico en el contexto de obesidad y diabetes tipo 2. En el segundo proyecto se estudió el papel de la proteína SIRT3 en la regeneración hepática y en el desarrollo de hepatocarcinoma en un ratón knock-out de Sirt3 específico de hepatocitos. Tras la realización de hepatectomías parciales en ratones macho y hembra, descubrimos que la eliminación de Sirt3 en machos produce un retraso en la regeneración hepática que no se observó en las hembras knock-out. Este retraso en la regeneración en los machos knock-out de Sirt3 es debido a una parada de ciclo celular más larga, un aumento de la apoptosis y una menor expresión de genes relacionados con el metabolismo de lípidos y de estrés oxidativo en comparación con los machos wild type. Para estudiar el papel de SIRT3 en hepatocarcinoma se siguió el protocolo de inducción de tumores hepáticos por inyección del carcinógeno dietilnitrosamina, seguido de la alimentación con dieta grasa. Observamos que en las hembras knock-out de Sirt3 aparecieron los tumores de hígado antes que en las hembras wild type, lo que derivó en una peor supervivencia de las hembras deficientes en Sirt3. El fenotipo tumoral y el patrón de expresión en los hígados de estas hembras estaba masculinizado. Las hembras knock-out de Sirt3 tenían mayores niveles de esteatosis que las hembras wild type en el momento de la aparición de los primeros tumores. Las hembras wild type tenían, sin embargo, mayores niveles de expresión de mediadores del sistema inmune, así como mayor número de células CD8 positivas en el hígado, lo que relacionamos con una mayor inflamación antitumoral que no se dio en las hembras knock-out de Sirt3. Concluimos por tanto que SIRT3 inhibe la esteatosis y favoreciendo el efecto del sistema inmune contra el tumor en los hígados de las hembras wild type. En el tercer proyecto se evaluó el efecto antitumoral del inhibidor de la síntesis de la serotonina telotristat en modelos de tumores neuroendocrinos humanos. Se probaron varias terapias empleadas en clínica en las líneas celulares de tumores neuroendocrinos BON-1 y HROC57 y se concluyó que el tratamiento con telotristat y everolimus en monoterapia tenía un buen efecto antitumoral, aunque en combinación presenta un efecto significativamente mayor. La combinación de los compuestos telotristat y everolimus inducía significativamente más apoptosis y cambios en el ciclo celular que los tratamientos en monoterapia. Se usaron como modelo tumoral xenoinjertos de las células BON-1 en ratones nude para evaluar el efecto in vivo de los tratamientos en monoterapia y su combinación. Se concluyó que la combinación era significativamente más eficaz en el bloqueo de la proliferación tumoral, con tumores de menor tamaño y peso comparado con los tumores tratados con vehículo y con las monoterapias. Además, su efecto antitumoral es debido a un aumento de apoptosis medida por caspasa 3 activa unido a la parada de proliferación de las células. Todos estos resultados indican que el telotristat en combinación con el everolimus es una terapia prometedora en el tratamiento de tumores neuroendocrinos

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de Lectura: 26-05-2023

Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-11-2024