El envejecimiento vascular prematuro es considerado uno de los principales factores de riesgo en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (CVD) en la población joven. El aumento de la esperanza de vida y de los factores de riesgo han propiciado la aparición temprana de características asociadas al envejecimiento en la vasculatura, como por ejemplo la senescencia endotelial. Ésta es una de las principales causas del desarrollo de disfunción endotelial que, junto con otras características como la calcificación o la rigidez arterial, promueven el desarrollo de CVD. En el presente trabajo se han estudiado los efectos en el endotelio de dos agentes estresores alterados tanto en el envejecimiento como en el síndrome metabólico; el sistema renina-angiotensina (SRA), más concretamente el péptido angiotensina (Ang) II y la citoquina proinflamatoria, interleuquina (IL)-1β. La Ang II indujo senescencia en las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) aumentando su actividad β-galactosidasa además de su fenotipo secretor senescente (SASP). Con el fin de explorar posibles agentes terapéuticos frente dicha senescencia endotelial, se estudió el papel del antagonista fisiológico de Ang II, la Ang-(1-7), sobre los efectos mediados por éste. La Ang-(1-7), a partir de su unión al receptor Mas, atenuó la senescencia endotelial y el SASP, no solo inducida por la Ang II, sino también por el agente estresor no derivado del SRA, la IL-1β. El eje Ang-(1-7)/receptor Mas, a partir de la activación de la vía PI3K/Akt, aumentó la expresión de la proteína antienvejecimiento klotho, la cual estaba implicada en su efecto protector. Tanto la Ang-(1-7) como r-klotho activaron la vía citoprotectora Nrf2/hemo-oxigenasa-1 (HO-1) que atenuó la senescencia endotelial inducida por ambos agentes estresores. Además, la HO-1 estaba implicada no solo en el efecto antisenescente de la Ang-(1-7) y de r-klotho sino también en su efecto vasodilatador mediado en arterias mesentéricas de ratón. Con la finalidad de profundizar en el papel protector de la Ang-(1-7) sobre los efectos mediados por el agente inflamatorio no derivado del SRA, la IL-1β, se estudió su impacto sobre el inflamasoma NLRP3, complejo productor de dicha citoquina. La IL-1β era capaz de inducir y activar el inflamasoma NLRP3, promoviendo un aumento en sus propios niveles. El inhibidor del ensamblaje del inflamasoma NLRP3, el MCC 950, atenuó el efecto senescente de la IL-1β, lo que indicaba su implicación en la senescencia endotelial. La Ang-(1-7) evitó la inducción y activación de NLRP3 mediada por la IL-1β ejerciendo un efecto protector, de igual manera que el tratamiento con r-klotho. Ambos agentes mostraron una acción protectora sobre los efectos mediados por la IL-1β no solo en un modelo in vitro sino además en un modelo más complejo in vivo, atenuando la disfunción endotelial mediada por la IL-1β en un modelo animal en ratón. Así la Ang-(1-7) y klotho se presentan como dos posibles agentes terapéuticos frente procesos patológicos asociados al envejecimiento como la senescencia y disfunción endotelial, evitando el desarrollo de CVD

Este trabajo ha sido subvencionado con la ayuda para proyectos I +D+ I del programa Estatal de Investigación, Desarrollo e Innovación Orientada a los Retos de la Sociedad, en el marco del Plan Estatal de I+D+I 2013-2016 (SAF2017-84776-R), y mediante la concesión de una beca de Ayudante de Investigación cofinanciada por el Fondo Social Europeo a través del Programa Operativo de Empleo Juvenil y la Iniciativa de Empleo Juvenil (YEI) ( PEJ-2017-AI/SAL-6867)

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología. Fecha de lectura: 15-07-2020

Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-01-2022