El desarrollo del oído interno requiere de la participación simultánea o encadenada de procesos celulares como la autofagia y la senescencia, que son regulados por factores de crecimiento y factores de transcripción. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) es uno de los factores que regula el desarrollo ótico en aves y es esencial para mantener la función auditiva en mamíferos. Favorece la supervivencia celular y, en función del contexto celular, se ha descrito que aumenta o reduce el flujo autofágico, mientras que activa rutas intracelulares que inhiben la senescencia celular. Se desconoce si el IGF-1 regula estos procesos celulares en el otocisto. En este trabajo, se ha abordado el estudio de la función de la autofagia y la senescencia celular durante el desarrollo temprano del oído interno en Gallus gallus, así como su posible regulación por el IGF-1 y el factor de crecimiento transformante beta tipo 2 (TGFβ2). En paralelo, se ha realizado el estudio de la regulación de la autofagia en la cóclea adulta de Mus musculus y su posible regulación por el IGF-1 en ratones deficientes para su receptor, IGF1R. Los resultados obtenidos confirman que la autofagia y la senescencia celular contribuyen al correcto desarrollo del oído interno en Gallus gallus. La autofagia participa en dos etapas de la neurogénesis ótica, está regulada negativamente por el IGF-1 y junto con la senescencia celular favorece la morfogénesis y diferenciación de la región dorsal del otocisto. El IGF-1 promueve la proliferación y la supervivencia de los progenitores óticos mediante su receptor de alta afinidad, IGF1R. Por otra parte, el TGFβ2 y la vía PI3K/AKT regulan la senescencia celular, un programa imprescindible para la morfogénesis del conducto endolinfático. Además, la autofagia está presente en la cóclea adulta de ratón y está regulada en función de la edad. En resumen, durante el desarrollo temprano del oído interno la autofagia y la senescencia celular actúan de forma coordinada junto con la apoptosis y la proliferación favoreciendo la morfogénesis y la diferenciación del otocisto. Estos procesos muestran una regulación espacio temporal y están controlados por los factores IGF-1 y TGFβ2

Inner ear development requires simultaneous and highly coordinated participation of cellular processes such as autophagy and cellular senescence which are regulated by growth factors and transcription regulators. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is one of the factors that regulate otic development in birds and it is essential to maintain the auditory function in mammals. IGF-1 promotes cell survival and, depending on the cellular context, it has been reported to increase or reduce autophagic flux, while activates intracellular pathways that inhibit cellular senescence. Whether IGF-1 regulates these cellular processes at the otocyst remains unknown. In this work, we have addressed autophagy and cellular senescence functions during early inner ear development in Gallus gallus, as well as its possible regulation by IGF-1 and transforming growth factor beta 2 (TGFβ2). Furthermore, we have studied autophagy regulation in the Mus musculus adult cochlea along ageing and its possible regulation by IGF-1 in Igf1r-deficient mouse. The results obtained support that both autophagy and cellular senescence contribute to inner ear proper development in Gallus gallus. Autophagy is involved in two stages of otic neurogenesis, and it is negatively regulated by IGF-1, in coordination with cellular senescence promotes morphogenesis and differentiation of the otocyst dorsal region. IGF-1 promotes otic progenitors proliferation and survival through its high-affinity receptor, IGF1R. On the other hand, TGFβ2 and PI3K/AKT pathways regulate cellular senescence which is essential for endolymphatic duct morphogenesis. Additionally, autophagy machinery genes are expressed and age-regulated during the lifelong of the mouse cochlea To conclude, autophagy and cellular senescence act during inner ear development in coordination with apoptosis and proliferation favouring morphogenesis and differentiation of the otic primordium. This biological processes are spatio-temporal regulated and are controlled by IGF-1 and TGFβ2

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 19-12-2019

Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 19-06-2021