En 2016 el número de nuevos casos de cáncer en el mundo ronda los 14 millones anuales, con perspectivas de elevarse a 22 millones durante las próximas dos décadas. Según la Sociedad Americana del Cáncer, el cáncer de pulmón es el más común y el que mayor número de muertes provoca anualmente, sólo por detrás de los accidentes cerebro-vasculares. La gran mayoría de estas muertes se debe a la metástasis, un proceso cuyo mecanismo sigue siendo un enigma a pesar del enorme esfuerzo científico desplegado en su estudio. En este trabajo hemos estudiado la metástasis a la luz de la centenaria teoría de la fusión celular. Para ello comenzamos comparando la expresión de biomarcadores en muestras de pacientes de pulmón con y sin metástasis, detectando que el receptor CD36 se asocia a un mal pronóstico y se expresa en los dos tipos celulares fundamentales de la masa tumoral: las células tumorales y los componentes del sistema inmune, excelentes candidatos para el desarrollo de la teoría. Encontramos que las células madre tumorales (CSCs) y los monocitos/macrófagos (Mos) pueden fusionarse in vitro, produciendo aproximadamente un 7% de células híbridas. Estos híbridos fueron caracterizados morfológica y funcionalmente, detectándose marcas distintivas del cáncer involucradas en la progresión tumoral como una mayor capacidad de invasión y migración en modelos in vivo en ratones. Por otra parte, demostramos in vitro que esta fusión depende tanto de la expresión de CD36 por las CSCs como de la polarización y el estado oxidativo de los Mos, de manera que los Mos altamente oxidados y con fenotipo M2 muestran la mayor capacidad de fusionarse con las CSCs. Este mecanismo involucra la competición sinérgica por las LDL (sustrato de CD36) entre los dos tipos celulares (Mos y CSCs) y la modulación del microambiente tumoral por parte de metabolitos intermediarios como el lactato. Finalmente, reportamos un patrón de biomarcadores característico de estos híbridos (CD36+CD14+PANK+) que nos ha permitido su seguimiento y detección en pacientes de cáncer de pulmón, tanto en células del torrente sanguíneo como en muestras de tumor primario y su correspondiente secundario, demostrando la importancia de los mismos en el proceso metastático. Nuestros resultados avalan la teoría de fusión celular para explicar la metástasis y abren una nueva vía de investigación en este campo.

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 12-01-2018

Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 12-07-2019