Las hormonas tiroideas (THs) regulan, entre otros procesos fisiológicos, el metabolismo, desarrollo, crecimiento y proliferación celular en organismos superiores. Estas acciones las realizan principalmente a través de su unión a los receptores de hormonas tiroideas (THRs) que son factores de transcripción dependientes de ligando, pertenecientes a la superfamilia de receptores nucleares (NRs). Uno de estos receptores, el THRB (THRß1), se comporta como un gen supresor de tumores ya que es capaz de reducir la proliferación de algunos tipos de células cancerosas y de inhibir la transformación celular y el crecimiento de tumores in vivo. Además, la aparición de mutaciones y la pérdida de expresión de THRB es un hecho común en varios tipos de tumores. Por otra parte, se ha descrito que otros ligandos de los NRs como el ácido retinoico o los andrógenos pueden inducir senescencia celular. Este fenómeno es muy importante como supresor tumoral y supone una de las primeras barreras contra la transformación celular y la progression tumoral. Con estos antecedentes, nos planteamos la hipótesis de que parte de la actividad antitumoral del THR podría estar mediada por la inducción de senescencia celular. Los resultados obtenidos en cultivos de fibroblastos embrionarios de ratón (MEFs), indican que el tratamiento prolongado con T3 y la sobreexpresión de THRB inducen parada proliferativa, la aparición de células senescentes y daño en el ADN. La aparición de daño genómico también se observa en el hígado y riñón de ratones hipertiroideos. El daño observado tiene un origen oxidativo debido a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), como consecuencia de alteraciones en la actividad mitocondrial. Los efectos sobre la mitocondria parecen tener lugar a través de la ruta de señalización de ATM/PRKAA y conducen a la activación del factor respiratorio nuclear 1 (NRF1) y a su reclutamiento a promotores de genes importantes para la función mitocondrial. ATM parece esencial para la inhibición de proliferación mediada por la hormona T3 y THRB, la aparición de ROS y senescencia celular, y además parece funcionar como un coactivador para THRB. Estas nuevas acciones del THRB en daño genómico y senescencia celular pueden ser en parte responsables de su actividad supresora tumoral observada in vivo y de la aparición de daño tisular asociado a la condición hipertiroidea.

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica.

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