O objetivo desta dissertação resume-se à síntese de novos compostos com potencial para inibir a biossíntese do peptidoglicano. O peptidoglicano é uma estrutura glicoconjugada polimérica essencial da parede celular bacteriana. Compostos que interfiram com sua biossíntese perturbam a integridade da parede celular, podendo conduzir à lise celular bacteriana. Para tal, foram sintetizados, nucleósidos pseudossacarídicos nos quais um sistema (triazolil)metil amida conecta as unidades glicosídicas em C6. Os compostos planeados pretendem mimetizar os precursores biossintéticos do peptidoglicano, que são açúcares de nucleósido difosfato baseados em UDP-N-acetilglucosamina e que atuam como substratos das enzimas Mur. Partindo, por um lado, de α-D-glucopiranosilo de metilo, e por outro lado, de glucofuranurono6,3- lactona via sintética convergente que envolve a síntese separada de um nucleósido contendo uma unidade N-propargil glucoronamida a partir de glucofuranurono-6,3-lactona, e de um derivado 3-azido glucopiranosídico a partir de α-D-glucopiranosilo de metilo os quais são posteriormente entre si através de um sistema (triazolil)metil amida, sugerido como um potencial fragmento mimético ao grupo difosfato, por meio de “click-chemistry”., O sucesso da síntese dos compostos-alvo foi confirmado por RMN, recorrendo a técnicas unie bidimensionais. Foram obtidos os nucleósidos de timina, uracilo, 6-cloropurina e 2-acetamido-6- cloropurina com rendimentos variando de 18 a 64%. Subsequentemente a reação de “click-chemistry” foi realizada com sucesso para o análogo de nucleósido de uracilo conduzindo ao correspondente nucleósido pseudodissacarídico com um rendimento de 24%. Os nucleósidos precursores bem como o composto pseudodissacarídico sintetizados serão posteriormente avaliados pelas suas atividades antibacterianas através de colaborações anteriormente estabelecidas no grupo de investigação.

The aim of this dissertation was to synthesize new compounds with potential for inhibiting peptidoglycan biosynthesis. Peptidoglycan is an essential polymeric glycoconjugate structure of the bacterial cell wall. Compounds that interfere with its biosynthesis disrupt the integrity of the cell wall, potentially leading to bacterial cell lysis. For this purpose, pseudosaccharidic nucleosides in which a (triazolyl)methyl amide system connects the glycosidic units at C-6were synthesized. The planned compounds aim to mimic the biosynthetic precursors of peptidoglycan, which are UDP-N-acetylglucosamine-based nucleoside diphosphate sugars and act as substrates for Mur enzymes. Starting from α-D-methyl glucopyranoside and glucofuranurono-6,3-lactone, a convergent synthetic route was applied, involving the separate synthesis of a nucleoside containing an N-propargyl glucuronamide unit from glucofuranurono-6,3-lactone, and a 3-azido glucopyranoside derivative from α- D-methyl glucopyranoside, which were subsequently linked together through "click chemistry” via a (triazolyl)methyl amide system, suggested as a potential mimetic fragment of the diphosphate group. The successful synthesis of the target compounds was confirmed by NMR using one- and twodimensional techniques. Thymidine, uracil, 6-chloropurine, and 2-acetamido-6-chloropurine nucleosides were obtained in yields ranging from 18 to 64%. Subsequently, the "click chemistry" reaction was successfully carried out for the uracil nucleoside analog, leading to the corresponding pseudodisaccharidic nucleoside with a yield of 24%. The nucleoside precursors as well as the synthesized pseudodisaccharidic compound will be further evaluated for their antibacterial activities through previously established collaborations with the research group.

Tese de mestrado, Química (Química), 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências