O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença autoimune sistémica crónica caracterizada pela formação de autoanticorpos contra antígenos nucleares, citoplasmáticos e membranares do self, isto é, pertencentes ao próprio organismo. Estudos recentes revelaram que a produção de autoanticorpos por parte dos linfócitos B ocorre, essencialmente, ao nível dos centros germinativos em órgãos linfoides, nos quais tomam lugar processos de maturação de afinidade e mudança de classe das imunoglobulinas dos linfócitos B. Nas últimas décadas foi identificado um subtipo de linfócitos T, responsável pela ativação e diferenciação dos linfócitos B maduros nos centros germinativos: as células T foliculares de ajuda (Tfh). Estas células desempenham um papel crucial na formação dos centros germinativos e na seleção de linfócitos B de elevada afinidade. Defeitos neste tipo linfocitário parecem estar envolvidos na fisiopatologia do LES. Para além disso, foi descrita recentemente uma terceira população de linfócitos foliculares, especializada na regulação das interações entre os linfócitos Tfh e os linfócitos B, que ocorrem nos centros germinativos. Estes linfócitos denominam-se células T foliculares reguladoras (Tfr). Apesar dos estudos que envolvem estas células serem ainda escassos, comparativamente com as células Tfh, várias evidências apontam para o seu papel de relevo na autoimunidade, em que se inclui o LES. Com o intuito de caracterizar o impacto das células Tfh e Tfr no sangue periférico em doenças autoimunes humanas, estudaram-se doentes com LES. Neste estudo, verificou-se um aumento de um subtipo de células Tfh, designadas células Tfh PD-1⁺ICOS⁺ ativadas no sangue periférico de doentes com LES, nomeadamente num subgrupo de doentes com um perfil específico de autoanticorpos: anti-dsDNA negativo, anti-RNP positivo e anti-Sm negativo. Este trabalho permitiu ainda identificar um aumento na frequência das células Tfr, bem com um aumento do rácio Tfr/Tfh noutro subgrupo de doentes com LES: os doentes com positividade para os anticorpos anti-dsDNA. Estas observações relativas a ambas as populações de células Tfh ativadas e células Tfr abrem, assim, novos horizontes, não só relativamente à sua possível contribuição para a fisiopatologia do LES, como também em relação ao seu papel na identificação de subgrupos de doentes com LES com padrões específicos de autoanticorpos. O desenvolvimento de fármacos capazes de modular as respostas desencadeadas por linfócitos T foliculares, quer sejam células Tfh ou Tfr, pode constituir uma nova abordagem terapêutica para subgrupos específicos de doentes com LES, bem como para outras doenças autoimunes mediadas por autoanticorpos.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic systemic autoimmune disease characterized by the generation of autoantibodies directed against nuclear, cytoplasmic and membrane-associated self-components. Recent studies found that autoantibody-producing B cells are originated from germinal centres (GC) in lymphoid organs, a site for B cell affinity maturation and class switch recombination. T follicular helper (Tfh) cells, a T helper cell subset specialized in providing “help” to B cells in GCs, play a key role in the formation of GCs and selection of high-affinity B cells. Defects in Tfh cells are therefore considered to be a fundamental contributor to the pathogenesis of SLE. In addition, a third lymphocyte population, identified as T follicular regulatory (Tfr) cells, was recently described as GC regulators. Although studies involving Tfr cells are still scarce, compelling evidence suggests their role in autoimmunity and SLE. To address the impact of blood Tfh and Tfr cells in autoimmunity, we studied a cohort of patients with SLE. We found that a circulating Tfh cell subset, identified as activated PD-1⁺ICOS⁺ Tfh cells, was increased in SLE patients, especially in a cluster of patients with a specific profile of SLE autoantibodies: anti-dsDNA negative, anti-RNP positive, and anti-Sm negative. In addition, we identified an increased frequency of Tfr cells and a trend for an increased ratio of Tfr/Tfh in a cluster of SLE patients with positive anti-dsDNA autoantibodies. These findings on both circulating PD-1⁺ICOS⁺ Tfh and Tfr cells have shed light on their fundamental role not only in the pathogenesis of SLE, but also in identifying specific serological subsets of SLE patients. Targeting GC T cell responses may further provide a novel and highly selective approach for the treatment of specific clusters of SLE patients, as well as in other autoantibody-mediated autoimmune diseases.

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2018