Os doentes com Bronquiolite Obliterante (BO) são em regra referenciados pela gravidade da sua situação clínica. A maioria apresenta tosse persistente, dispneia e perturbação do crescimento após um episódio de bronquiolite mais grave e com evolução mais arrastada. Fervores à auscultação pulmonar são uma constante. Desconhece-se a evolução a longo prazo de bronquiolite obliterante e permanece alguma confusão diagnóstica entre esta e outras doenças pulmonares obstrutivas crónicas com início precoce na vida. A identificação de marcadores que identifiquem a BO, que determinem a sua expressão fenotípica, extensão do compromisso e a evolução clínica e fisiopatológica, constitui um desafio na investigação diagnóstica da doença pulmonar obstrutiva crónica. Esta tese teve como principal objectivo caracterizar alterações funcionais respiratórias e imagiológicas que, de forma específica, permitissem quantificar a gravidade do atingimento fisiopatológico da BO e identificar factores diagnósticos que, em conjunto, permitissem distingui-la de outras patologias obstrutivas, como Asma problemática ou de difícil controlo (Asma), e pudessem ser utilizados como marcadores prognósticos e de resposta a terapêuticas. Foi desenhado um estudo com duas componentes, uma longitudinal observacional, retrospectiva, com medições repetidas em duas populações (BO e Asma) e outra consistindo no estudo transversal, comparativo entre as duas populações. O estudo longitudinal investiga a extensão do compromisso fisiopatológico e compara a velocidade de crescimento ou declínio dos resultados funcionais respiratórios e antropométricos em 30 doentes com BO, comparativamente a 28 doentes com asma, ao longo de um período médio de observação por doente, de 6 anos, abrangendo desde o grupo pré-escolar ao adulto jovem. Para determinar os declives dos resultados dos estudos funcionais respiratórios (EFR) foi utilizado o método de modelação para medições repetidas ao longo do tempo, “general linear mixed model”. O estudo transversal investiga a associação entre compromisso da estrutura e função, através da análise dos resultados de EFR e de achados de TC de alta resolução (TC-AR) e dos factores de risco clínicos, ambientais, atópicos e inflamatórios e o seu impacto na evolução clínica, na globalidade dos doentes e por grupo de diagnóstico. Neste estudo incluíram-se 25 doentes com BO e 15 doentes com Asma, maioritariamente subgrupos da anterior análise. Por último, através de análises de curvas ROC e de clusters, pretendeu-se investigar o poder discriminante destas variáveis face à precisão diagnóstica para BO e Asma e a eventual identificação de um grupo com características de sobreposição. Os resultados deste estudo evidenciam a precocidade do declínio dos volumes pulmonares e dos débitos ventilatórios nos doentes com BO (z-score FEV1-0,09/ano e FEV1/FVC -0,17/ano), com persistência do padrão de retenção gasosa, claramente distintos do que ocorre no grupo Asma. Nos doentes com Asma verifica-se aumento dos volumes pulmonares e dos débitos ventilatórios e apenas a razão FEV1/FVC decresce, embora com uma velocidade de declínio significativamente diferente (z-score FEV1 +0,02/ano e FEV1/FVC-0,02/ano). O padrão de retenção aérea foi um achado fisiopatológico importante no grupo BO e embora se tivesse verificado um declínio da razão RV/TLC ao longo dos anos, estes doentes permaneciam insuflados na última avaliação. O TLC manteve-se normal na quase totalidade dos doentes. Uma resposta positiva ao broncodilatador foi mais frequente no grupo Asma, mas verificou-se numa proporção significativa de doentes com BO, distinta de acordo com o valor seleccionado para a sua valorização (variação percentual ou volume de variação relativamente ao basal). Em ambos os grupos verificou-se um predomínio do género masculino e de exposição ao fumo de tabaco (superior a 60%). Internamento prolongado por um episódio agudo de doença respiratória inferior, numa criança previamente saudável, sobretudo consequente a uma infecção grave de etiologia viral, e a persistência de fervores na auscultação pulmonar foram os factores clínicos que caracterizaram BO. Em ambos os grupos ocorreu perturbação nutricional, traduzida por IMC revelador de desnutrição ou excesso de peso/obesidade, numa proporção elevada de doentes. A atopia ocorreu com maior frequência no grupo Asma, sem que se tivessem demonstrado associações determinantes com outros factores. Verificou-se associação entre o compromisso funcional e a extensão e gravidade dos achados morfológicos encontrados na TC-AR, com particular relevância nos doentes do grupo BO, sendo quase imperceptível no grupo Asma, proporcionando elementos adicionais para a caracterização e discriminação entre estes diagnósticos. Aumento do volume pulmonar, hipoatenuação inspiratória, retenção gasosa expiratória e padrão de atenuação em mosaico foram achados de TC-AR em ambos os grupos de diagnóstico. Porém, a extensão destas alterações em conjunto com bronquiectasias, espessamento da parede brônquica e bronquiolectasias foram mais graves nos doentes com BO, permitindo a discriminação com o grupo Asma. A conclusão mais surpreendente desta tese é ter verificado uma enorme sobreposição entre o espectro das características clínicas, funcionais, imagiológicas e atópicas entre os doentes com BO e a asma de difícil controlo. Na análise final, FVC%t, FEV1 (ml), testes de sensibilidade cutânea, IgE para D.pteronyssinus e padrão em mosaico de atenuação, foram as variáveis que apresentaram valores mais extremos na identificação dos grupos de diagnóstico BO e Asma e permitiram a identificação de um 3º grupo com características de sobreposição, com valores intermédios entre ambas as patologias. Demonstrou-se, adicionalmente, a aplicabilidade de ferramentas de medida, interpretação e análise, com poder diagnóstico em diferentes doenças pulmonares obstrutivas crónicas, num largo espectro etário, permitindo a continuidade de avaliação na transição entre a idade pediátrica e a idade adulta. Os resultados desta investigação poderão influenciar o desenho de estudos e os cálculos, em investigações futuras, e em ensaios clínicos terapêuticos.

Patients with Bronchiolitis Obliterans (OB) are referred to the hospital usually by the seriousness of their medical condition. Most displays persistent cough, dyspnea and growth impairment after a severe episode of acute bronchiolitis in a previously healthy child. Rales are a constant. Long-term prognosis remains to be established and there seems to be some overlap between this and other chronic obstructive pulmonary disease beginning in early life. Identifying markers of OB phenotypic expression, determining the extension of impairment and clinical and lung function evolution, represents a challenge in the diagnostic investigation of chronic obstructive pulmonary diseases. The aim of this thesis was three-fold: 1) to characterize the lung function compromise and HRCT features of cases with OB, from one tertiary pediatric respiratory unit; 2) to find discriminative factors between OB and other obstructive diseases, such as difficult to control asthma (Asthma); and 3) to assess whether diagnostic tools from adult recommendations were applicable in pediatric patients, and could be used longitudinally as markers of prognostic and therapeutic responses. The study design had two components: 1) a longitudinal observational, retrospective study, with repeated measurements in two populations (BO and Asthma); and 2) a cross-sectional study, comparing the two populations. The longitudinal study investigates the extent of the lung function compromise and compares the trends of functional respiratory and anthropometric results in 30 patients with BO, compared to 28 patients with asthma, over an average period of 6 years/patient, ranging from the pre-school ages to the young adult. To determine the slopes of the results of lung function tests (LFT) we used the general linear mixed model for modeling repeated measurements over time. The cross-sectional study investigates the association between structure and function, by analyzing the LFT results and high-resolution CT (HRCT) features, clinical and environmental risk factors, atopy and inflammation and its impact on clinical evolution. This study included 25 OB patients and 15 patients with Asthma, mostly subsets of the previous analysis. Finally, through ROC curves and clusters analysis we aimed to investigate the discriminating power of these variables face to the diagnostic accuracy for BO and Asthma and the possible identification of a group with overlapping characteristics. The results of these studies demonstrate the precocity of the decline of lung volumes and airway flows in OB patients (z-score FEV1-0,09/year; FEV1/FVC -0,17/year), with persistence of airway trapping, clearly different from the group Asthma. In Asthma patients, lung volumes and airway flows showed a positive increment and only FEV1/FVC reason declined at a rate significantly different from OB patients (z-score FEV1 +0,02/year; FEV1/FVC-0,02/year). Air trapping was remarkable in OB patients and although RV/TLC reason showed a significant decline over time, these patients remained inflated in the last evaluation. The TLC remained normal in almost all patients. Despite bronchodilator airway hyperreactivity being more frequent in the Asthma group, it also occurred in a significant proportion of OB patients. This number differed according to the parameter selected (percentage variation or absolute amount of change from the basal values). In both groups, there was a predominance of the male gender and exposure to tobacco smoke (over 60%). Having a long-term hospitalization after an acute episode of a severe lower respiratory viral infection, in a previously healthy child, and persistent rales were the predominant clinical features in OB patients. Nutritional compromise with BMI showing malnutrition or overweight/obesity occurred in both groups in a high proportion of patients. The atopy markers were more frequent in the Asthma group, without other relevant associations. We noticed an association between LF compromise and the extent and severity of morphological findings found in HRCT, particularly relevant in the OB patients, being almost unnoticeable in Asthma group, providing additional elements for characterization and discrimination between these diagnoses. Increased lung volumes, inspiratory decreased attenuation, expiratory air trapping and mosaic pattern were findings of HRCT in both diagnostic groups. However, the extent of these changes together with bronchiectasis, bronchial wall thickening and bronquiolectasis were more severe in OB, allowing for discrimination with Asthma. The most startling conclusion of this thesis is the demonstration of a huge overlap between the spectrum of clinical, functional and CT features and atopic markers among patients with OB and difficult to control asthma. In the final analysis, FVC%t, FEV1(ml), skin Prick tests, IgE for D.pteronyssinus and a mosaic pattern of attenuation, were the variables that showed extreme values for the diagnosis of BO and Asthma groups and allowed for the identification of a 3rd group with overlapping characteristics, showing intermediate values between both pathologies. It has been demonstrated, in addition, the applicability of measuring, interpretation and analysis tools used or adapted for this research plan, with diagnostic power in different chronic obstructive pulmonary disease and age spectrum, enabling continuity of evaluation of lung disease in the transition from pediatric ages to adulthood. The results of this research will influence the design of studies and future calculations in both planning research and on therapeutic clinical trials.

Tese de doutoramento, Medicina (Pediatria), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2011

Fundação para a Ciência e Tecnologia (SFRH/BD/28317/2006)