O hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI) é definido pela falência completa ou parcial do desenvolvimento pubertário devido à deficiente secreção de gonadotrofinas (FSH e LH) e hormonas sexuais (testosterona e estradiol), na ausência de qualquer causa orgânica hipotalâmico-pituitária. As formas congénitas do HHI incluem a Síndrome de Kallmann (SK), caracterizada pela deficiência gonadotrófica e uma deficiência do sentido de olfato (anósmia ou hipósmia), e HHI sem defeitos olfactivos (HHI normósmico). Esta condição pode ser detetada na infância pela presença de micropénis e/ou criptorquidia, em associação com baixos níveis de gonadotrofinas ou, mais frequentemente, na adolescência ou na idade adulta, pela ausência do desenvolvimento pubertário. Podem, ainda, surgir outros fenótipos não-reprodutivos, como defeitos da linha média facial, agenesia dentária, surdez, agenesia renal, sincinesia e anomalias ósseas digitais. Cerca de um terço dos pacientes com HHI revela um defeito genético em genes que regulam o desenvolvimento embrionário ou a migração dos neurónios secretores da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH), ou a síntese, secreção ou ação da GnRH. Esta doença pode ter ainda um carácter oligogénico, uma vez que têm sido descritos casos de indivíduos com HHI e alterações genéticas em mais do que um gene. Embora raramente, existem pacientes, que após tratamento hormonal, evidenciam reversão espontânea do quadro de hipogonadismo. O objetivo deste estudo foi determinar a prevalência de mutações e prever as suas consequências funcionais, numa coorte de pacientes com HHI. Neste sentido, 50 pacientes com HHI foram estudados por sequenciação de genes associados a esta doença: KAL1, FGFR1, FGF8, CHD7, PROK2, PROKR2, KISS1R, TAC3, TACR3, GNRH1 e GNRHR. As consequências funcionais das mutações foram previstas por análises estruturais e de conservação in silico. Foram identificadas 43 variantes consideradas patogénicas (das quais 18 nunca foram descritas) em 30 dos 50 pacientes estudados, o que corresponde a uma frequência de causas genéticas de 60%. As variantes foram identificadas com diferentes frequências consoante o gene: KAL1 (7%), FGFR1 (25,6%), FGF8 (2,3%), CHD7 (39,5%), PROK2 (2,3%), PROKR2 (11,6%), KISS1R (2,3%) e GNRHR (9,3%). As análises in silico foram consistentes com um papel crítico das mutações na atividade das proteínas codificadas. Em sete famílias foram encontrados casos de oligogenia e num caso ocorreu reversão da doença, após interrupção do tratamento de reposição com testosterona. Não foi observada uma clara relação genótipo/fenótipo, no entanto, verificou-se que, tal como descrito na literatura existente, mutações no gene KAL1 podem ocorrer em pacientes com problemas renais e mutações no FGFR1 e CHD7 podem estar associadas a surdez. Em suma, neste estudo foi encontrada uma prevalência de 60% de mutações em casos de SK e de HHI normósmico. Identificaram-se 18 novas mutações patogénicas nos genes KAL1, FGFR1, CHD7, KISS1R, GNRHR e PROKR2, ampliando o espectro de mutações associadas ao HHI. O estudo possibilitou, ainda, confirmar o crescente carácter oligogénico que explica os casos de penetrância incompleta e variabilidade fenotípica, presentes em algumas famílias estudadas. Estes estudos poderão revelar-se de grande importância no aconselhamento genético, uma vez que pacientes em que foram identificadas mutações, podem ser alertados para a possível coexistência de outras malformações e para a probabilidade de outros familiares serem afetados pela mesma doença, podendo ser tomadas medidas que minimizem os seus efeitos nocivos.