En el desarrollo de enfermedad autoinmune participan conjuntamente múltiples factores genéticos, epigenéticos y ambientales. El acúmulo de un número suficiente de estos factores por encima de un determinado umbral impacta sobre los mecanismos que regulan la tolerancia inmunológica hacia lo propio. Además, muchas de las anomalías genéticas que promueven el desarrollo de patologías autoinmunes, también están involucradas en la aparición de neoplasias linfoides. Sin embargo, la relación causa-efecto entre autoinmunidad y cáncer aun no se ha clarificado. En el presente estudio, se ha analizado la posible interacción entre anomalías en la regulación del ciclo celular y de la apoptosis linfocitaria sobre el desarrollo de autoinmunidad y linfomas en ratones C57BL/6 (B6), no susceptibles a autoinmunidad. Para ello, ratones B6 deficientes en p21 (CIP1/WAF1) (B6-p21-/-), que desarrollan espontáneamente un cuadro autoinmune ligero, se cruzaron con ratones B6 que sobre-expresan un transgén (Tg) de la molécula anti-apoptótica Bcl-2 humana (hBcl-2) en linfocitos B, obteniéndose 4 tipos de ratones B6: p21+/+-hBcl-2-; p21+/+-hBcl-2+; p21-/--Bcl-2- y p21-/--Bcl-2+. Se ha analizado el desarrollo de lupus en los 4 grupos, estudiando los niveles séricos de autoanticuerpos en suero, la aparición de nefropatía y la supervivencia de los animales. Nuestros resultados muestran que, en comparación con los ratones B6 normales o los mutantes simples, los mutantes dobles p21-/--hBcl-2+ presentan títulos elevados de anticuerpos anti-DNA circulantes a los 8 meses de edad y desarrollan una glomerulonefritis severa a los 10 meses de edad, lo que acelera su mortalidad. Así mismo, los ratones B6 mutantes dobles p21-/--hBcl-2+, a diferencia de los Tg simples y no Tg, presentan una incidencia muy alta de linfomas de células B. Estos tumores son policlonales, de aspecto plasmocitoide, tienen desregulada la expresión de c-myc y presentan traslocaciones cromosómicas t(12:15). En conclusión, nuestro estudio muestra la existencia de sinergias entre alteraciones en la regulación del ciclo celular y de la apoptosis linfocitaria en el desarrollo de patologías autoinmunes y linfoproliferativas.

Trabajo presentado al XXXIV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Inmunología celebrado en Palma de Mallorca del 21 al 24 de Mayo de 2008.

Peer Reviewed