Este proceso implica la formación de patrón, conjunto de procesos en el que las células indiferenciadas reciben información posicional y son especificadas, determinadas y posteriormente diferenciadas para formar una estructura. Esta información posicional se realiza a través de vías de señalización, mediadas por moléculas señalizadoras, que pueden ser agrupadas en cuatro grandes familias: la familia WNT, la familia de los FGFs, la familia HEDGEHOG y la superfamilia de los TGFs. La transducción de señal por estos ligandos depende de una serie de factores de transcripción, entre los que cabe destacar, por su importancia en el desarrollo de la extremidad, la familia de las proteínas GLI y la familia de las proteínas HOX. Estudios embriológicos clásicos e investigaciones a nivel molecular han permitido identificar varios centros señalizadores u organizadores de la extremidad en desarrollo, que regulan y coordinan el crecimiento y la formación de patrón del esbozo de extremidad a lo largo de tres ejes, el eje P-D, el eje A-P y el eje D-V. Tres son los centros señalizadores más importantes. La cresta ectodérmica apical (AER), un engrosamiento del ectodermo en la parte más apical del esbozo de extremidad y que controla la formación de patrón en el eje P-D y cuya función está mediada por varios miembros de la familia de los FGFs. La zona de actividad polarizadora (ZPA), localizada en el mesodermo posterior del esbozo de extremidad y con función señalizadora en el eje A-P, mediada por la proteína SHH. El ectodermo no- AER que controla la formación de patrón en el eje D-V y en cuya función son fundamentales las señalizaciones por WNT y BMPs, miembros estos últimos de la superfamilia de los TGFs. El esbozo de extremidad crece y se alarga a lo largo del P-D. Primero las células mesodérmicas se condensan y se diferencian a cartílago que, posteriormente es sustituido por hueso. Se van formando progresivamente tres segmentos el proximal o estilopodio, el intermedio o zeugopodio y el distal o autopodio que contiene los elementos esqueléticos de la mano/pie. Simultáneamente se va elaborando el patrón en los otros dos ejes, A-P y D-V. Se conocen muchos de los genes que regulan el crecimiento y la formación de patrón en estos tres ejes, pero no está claro como interactúan entre ellos.

Los genes HOX son una familia altamente conservada de factores de transcripción que controlan el desarrollo embrionario en todos los animales. Los mamíferos tienen 39 genes Hox organizados en cuatro clusters (HoxA, HoxB, HoxC y HoxD), cada uno conteniendo de 9 a 11 genes. Durante el desarrollo de la extremidad los clusters A y D desempeñan papeles fundamentales en la formación de patrón a lo largo de los tres ejes, aunque se ha estudiado más su papel en los ejes P-D y A-P. La especificación de los tres segmentos P-D está acompañada por un patrón específico de expresión de los genes 5'de los clusters A y D. Experimentos de pérdida de función en ratón han mostrado la existencia de una asociación entre determinadas proteínas HOX y cada uno de los segmentos próximo distales. Por ejemplo, parálogos del grupo 11 y parálogos del grupo 13 son absolutamente necesarios para la formación de patrón del zeugopodio y autopodio respectivamente. Los fenotipos de ratones mutantes con pérdida de función de alelos de los grupos 11, 12 y 13 pertenecientes a los cluster HOXA y HOXD, permite suponer que los 5'Hox están implicados en el control del número de dedos. Por otro lado, trabajos recientes, han puesto de manifiesto la conexión entre los genes Hox y las vías señalizadoras más importantes para el desarrollo de la extremidad. Por ejemplo, se sabe que las proteínas HOX controlan la transcripción de Shh y que se unen físicamente a GLI3 (mediador de la actividad de SHH), y a SMADs (mediadores de la actividad de los BMPs) y modulan su actividad. Como señalamos anteriormente, el crecimiento y formación de patrón del esbozo de extremidad a lo largo de los ejes P-D y A-P está controlado por la señalización de los FGFs de la AER y por SHH de la ZPA respectivamente. Un bucle de retroalimentación positivo que se establece entre la AER-FGFs y ZPA-SHH es fundamental para este proceso y para el mantenimiento de los propios centros señalizadores. La pérdida de alguna señal lleva a la downregulación de la otras y también de los genes Hox y, como consecuencia, se para el desarrollo. Por otro lado, en ausencia de los clusters HOXA y HOXD, no se activa la transcripción de Shh y AER-Fgfs están downregulados, por lo que es difícil conocer la función individual de cada uno de ellos.

En los vertebrados, el desarrollo de la extremidad comienza cuando las células mesodérmicas indiferenciadas de la capa somática del MPL se acumulan bajo el ectodermo de la pared lateral del cuerpo y la extremidad emerge como una pequeña protuberancia, el esbozo de extremidad, formado por células mesodérmicas recubiertas de una capa ectodérmica. El posterior desarrollo de la extremidad depende de una serie de interacciones recíprocas entre el ectodermo y el mesodermo (E-M) que son cruciales para la morfogénesis del esbozo de extremidad.

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