La enfermedad del hígado graso que engloba la enfermedad del hígado graso alcohólica (EHGA) y no alcohólica (EHGNA) es una de las enfermedades hepáticas más prevalentes en todo el mundo. A pesar de tener una etiología distinta ambas enfermedades comparten mecanismos patológicos los cuales resultan en manifestaciones histológicas y bioquímicas similares. Ambas enfermedades presentan hiperglicemia, resistencia a la insulina, esteatosis hepática, estrés oxidativo y del retículo endoplasmático (RE), daño hepático y un estado crónico de inflamación leve caracterizado por un incremento de TNF-¿ y ácidos grasos libres (AGL) en circulación. Tanto TNF-¿ como los AGL son de especial interés ya que son reguladores clave de la síntesis de ceramidas, lípidos de la familia de los esfingolípidos involucrados en la regulación procesos celulares como el crecimiento y muerte celular así como la señalización de la insulina entre otros. Los AGL son el sustrato limitante para la síntesis de novo de ceramidas en el RE y TNF-¿ es un conocido activador de la esfingomielinasa ácida (ASMasa), enzima catalizadora de la hidrólisis de esfingomielina a ceramida y segunda vía de generación de ceramidas. Se ha descrito que la actividad de ASMasa se encuentra aumentada durante la EHGA y EHGNA y que su inhibición protege a ratones frente a distintos modelos de daño hepático. El objetivo de esta tesis es estudiar el papel de ASMasa en la regulación sistémica del metabolismo de la glucosa, en la esteatosis hepática y en el daño hepático en modelos murinos de obesidad y alcoholismo. Los resultados de esta tesis muestran que ASMasa es necesaria para mantener la homeostasis sistémica de la glucosa pero que su acción en el hígado es dispensable para esta función. Además, ASMasa es capaz de inducir estrés del RE contribuyendo a la esteatosis hepática en EGHA y EGHNA. Este estrés del RE, a su vez, activa el tráfico de colesterol mitocondrial contribuyendo a la depleción de antioxidantes mitocondriales y, por lo tanto, sensibilizando el hígado a otros insultos. Asimismo, ASMasa regula el contenido de colesterol lisosomal otro mecanismo relevante en la mediación el daño hepático y sensibilización a TNF-¿ en EGHA y EGHNA. Finalmente, la inhibición farmacológica de ASMasa en estos modelos de EGHA y EGHNA se presenta como posible terapia para el tratamiento de estas enfermedades.

This thesis has been prepared in the Department of Cell Death and Proliferation of the Institute of Biomedical Research of Barcelona (IIBB), Spanish National Research Council (CSIC).-- A dissertation submitted to the Medical School of the University of Barcelona in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in Biology.

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