La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa actualmente incurable que, en el momento del diagnóstico, establece una esperanza de vida de entre 3 y 5 años. Con la evolución de la enfermedad, las motoneuronas terminan degenerando y provocando síntomas severos de debilidad muscular característicos de esta neuropatía que finalmente termina extendiéndose a los músculos de control involuntario. Entre los mecanismos moleculares alterados y las características patológicas observadas en la enfermedad se encuentran descritas vías de estrés oxidativo y de excitotoxicidad, metabolismo de ARN, disfunción mitocondrial o proteasomal, agregación citoplásmica de TDP-43, autofagia o neuroinflamación crónica mediada por microglía. Conforme afloran los hallazgos acerca de esta neuropatología, se hace patente la idea de que pueda estar provocada por un solo mecanismo desencadenante. En este contexto, la neuroinflamación, a pesar de haber tomado creciente interés en los últimos años en enfermedades neurodegenerativas, aún no está presente como diana en las estrategias de intervención sobre la ELA. En este contexto inflamatorio, la célula inmune residente del sistema nervioso central (SNC), la microglía, juega un papel relevante en la modulación y desarrollo de la neuroinflamación. Estas células protagonizan las acciones del sistema inmune en el SNC, conduciendo las reacciones de inflamación cuando ocurre un daño, con el objetivo final de volver a un estado de homeostasis. Desafortunadamente, cuando esta comunicación molecular se ve impedida, prolongada en el tiempo o es errática, la microglía puede adoptar funciones neurotóxicas, con un significativo impacto en la fisiología del resto de células del SNC. Numerosas vías de señalización, donde generalmente participan proteínas quinasas, surgen como dianas interesantes de este escenario. MAPK/MAK/MRK overlapping kinase (MOK) es una serina/treonina quinasa poco estudiada que recientemente ha despertado interés en ELA, gracias al hallazgo descrito por nuestro grupo, de su colocalización con agregados de TDP-43 internalizados en el citoplasma de células de microglía. La caracterización realizada en la presente tesis de esta nueva vía de señalización en un contexto de ELA y neuroinflamación, posiciona a esta proteína como parte del engranaje inmunomodulador de las respuestas inflamatorias y de interferón (IFN) de tipo-I/antiviral. Asimismo, los resultados revelan que la ausencia de la quinasa MOK o su inhibición farmacológica, provocan alteraciones en la respuesta inmune y una consecuente reducción en la liberación de mediadores inflamatorios. Además, el lector epigenético Brd4 –molécula conocida por sus funciones regulatorias en respuesta inflamatoria–, cuyo estado de fosforilación parece estar modulado por MOK, surge como primera diana funcional de MOK, ganando por tanto un gran interés en este escenario patológico. La investigación realizada en este estudio indica que MOK y Brd4 conforman un eje con funciones en la respuesta inmune, cuya alteración es evidente en modelos preclínicos de ELA. En este escenario, se observan alterados los niveles celulares de MOK bifosforilado (bpMOK) en modelos y pacientes de ELA, poniendo de manifiesto la relación de esta quinasa con la enfermedad. En resumen, esta investigación desvela nuevas funciones para MOK, que involucran al sistema inmune y al SNC hasta ahora desconocidas, resaltando a Brd4 como la primera molécula regulada por MOK. Además, la modulación de MOK, su estado de activación y sus niveles celulares se encuentran alterados en un contexto de ELA, tanto en modelos preclínicos como en pacientes.

Trabajo presentado para lograr el título de Doctor por la Universidad de Sevilla, Departamento de Bioquímica Médica y Biología Molecular e Inmunología