La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una de las principales causas de daño hepático crónico debido a su asociación con la obesidad y la diabetes tipo II. EHGNA abarca un espectro de trastornos que van desde esteatosis simple a esteatohepatitis (EH), una etapa donde la esteatosis va acompañada por daño hepatocelular, estrés oxidativo, inflamación y fibrosis. La EH puede progresar hacia cirrosis y ocasionalmente a hepatocarcinoma siendo el trasplante de hígado la única terapia posible. El tráfico de colesterol mitocondrial ha surgido como un factor clave en la progresión de EHGNA en modelos experimentales. Además, el aumento del transportador de colesterol mitocondrial StARD1, se ha visto incrementado en pacientes con EH, pero no en los que sufren una simple esteatosis hepática. Sin embargo, si este aumento de StARD1 en humanos con esteatohepatitis es causa o consecuencia no está aún esclarecido. A pesar del progreso en la identificación de posibles dianas terapéuticas en modelos experimentales, el impacto traslacional a pacientes ha sido escaso. La biología y el metabolismo entre ratones y humanos difiere, hecho que limita la aplicación del conocimiento derivado de modelos experimentales a pacientes y justifica la necesidad de nuevos modelos que recapitulen las características de EH en humanos. Para obtener datos sobre la progresión de EHGNA en humanos y estudiar el papel de StARD1 hemos desarrollado un modelo de EH en ratones con el 80% del hígado repoblado por hepatocitos humanos. Para la obtención del modelo se utilizaron ratones inmunosuprimidos FRGN (Fah-/-, Rag2-/-, IL-2RG-/-). Estos fueron trasplantados con hepatocitos humanos que repoblaron de forma progresiva el parénquima hepático murino, generando así ratones ¿humanizados¿ (h-FRGN). Con el fin de inducir estadios avanzados de EH se sobrexpresó StARD1 vía adenovirus en ratones h-FRGN y se les administró una dieta deficiente en colina y con un 60% de grasa (CDAHFD) suplementada con 0.1%

Trabajo presentado para lograr el título de Doctor por la Universidad de Barcelona, Programa de Doctorado en Biomedicina