Objetivo La calcificación cardiovascular (CCV) es un proceso patológico complejo que conduce a la deposición de fosfato cálcico en arterias y válvulas. El receptor nuclear NOR-1 está presente en lesiones ateroscleróticas humanas y regula la inflamación, la diferenciación y la proliferación celular. Nuestro objetivo fue estudiar la participación de NOR-1 en la CCV. Material y métodos Se obtuvieron células intersticiales de válvulas aórticas (VICs) humanas, y células musculares lisas vasculares (CMLVs) de aortas de ratones control (WT) y ratones transgénicos que sobreexpresan NOR-1 en las CMLVs (TgNOR1CMLV). Cultivos celulares y anillos aórticos de animales WT y TgNOR1CMLV se expusieron a medio osteogénico (OM). La calcificación se analizó mediante tinción (Rojo de alizarina) y se cuantificó la expresión de marcadores de calcificación mediante PCR a tiempo real y Western blot. En VICs se sobreexpresó lentiviralmente NOR-1 o bien se silenció (siRNAs) y se evaluó su impacto en la calcificación. En animales WT y TgNOR1CMLV se indujo hiperlipidemia, aterosclerosis y calcificación mediante la inyección de virus adenoasociados (AAV-PCSK9D734Y) y la administración de una dieta aterogénica. Se examinó la calcificación de las aortas mediante la inyección de una sonda fluorescente in vivo (OsteoSense 680EX-sistema IVIS Spectrum). Se cuantificó la extensión de lesiones ateroscleróticas en aortas mediante la tinción O.R.O. en face. En el arco aórtico y la arteria braquicefálica se examinó la calcificación, la inflamación y la presencia de marcadores osteogénicos. Resultados En VICs, la inducción de calcificación aumentó la expresión de NOR-1 y de marcadores osteogénicos (BMP2, RUNX2). En estas células la sobreexpresión de NOR1 redujo la calcificación y la inducción de BMP2 mientras que su silenciamiento provocó el efecto contrario, potenció la calcificación e indujo mayor expresión de BMP2. La calcificación también se asoció con un aumento de la expresión de NOR-1 en CMLVs. Las CMLVs de animales transgénicos fueron menos propensas a calcificar que las células de animales WT y mostraban menor expresión de marcadores de calcificación (BMP2, ALPL, osteopontina y osteoprogeterina). Los anillos aórticos de animales transgénicos expuestos ex vivo a medio OM también calcificaron menos. La administración de AAV-PCSK9D734Y indujo hiperlipidemia y una drástica reducción del receptor LDL en ambos modelos animales. Los animales TgNOR1CMLV mostraron menor desarrollo de aterosclerosis, sus lesiones ateroscleróticas presentaban menor infiltrado inflamatorio, menor expresión de marcadores osteogénicos y estaban menos calcificadas. Conclusiones Nuestros hallazgos indican que NOR-1 previene o retrasa la calcificación asociada a la aterosclerosis y la calcificación valvular.

Trabajo presentado en la 27º Reunión Nacional Sociedad Española de Hipertensión Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEHLELHA), celebrada en Murcia (España), del 22 al 24 de septiembre de 2022