Los organofosforados (OPs) son compuestos de síntesis [R1R2R3- P=O(S)] ampliamente utilizados como insecticidas, lubricantes industriales, fungicidas. Han sido también utilizados por sus propiedades tóxicas. Se estima que mueren cada año 200.000 personas debido a intoxicaciones por los OPs. Los pacientes desarollan bradicardia, fatiga, confusión mental, incapacidad de concentración, taquicardia, nauseas, etc. Varios estudios epidemiológicos sugieren que estos tóxicos contribuyen a desarrollar enfermedades neurológicas como el Parkinson o la Esclerosis Lateral Amiotrófica. La diana principal de los OPs es la acetilcolinaesterasa (AChE). El mecanismo principal es la inhibición de la acetilcolinesterasa con una acumulación de acetilcolina en las sinapsis neuronales del sistema nervioso central y periférico. Algunos OPs inhiben también la enzima NTE (Neuropathy Target Esterase), dando lugar a una neuropatía retardada. Para ser activos sobre ambas dianas, los compuestos del tipo –P=S deben metabolizarse a sus oxones –P=O. Sin embargo, algunos síntomas de intoxicación por OPs no se explican por ninguno de estos dos mecanismos. Durante la realización de un proyecto dedicado al desarrollo de métodos in vitro para la predicción de toxicidad humana (www.acutetox.org), se observó que el insecticida malatión (del tipo - P=S) inhibía el receptor GABAA. El objetivo de este trabajo es el estudio del efecto de diferentes OPs en el receptor GABAA. Para ello hemos utilizado cultivos primarios de neuronas corticales y se ha evaluado la interacción con el receptor (mediante ensayos de unión de [35S]TBPS) y el efecto sobre su función (mediante el ensayo de la captación de 36Cl-). Los OPs del tipo –P=S (malatión, clorpirifos y paratión) inhibieron la unión de [35S]TBPS y el flujo de 36Cl- inducido por GABA con las IC50 de 3.9·10-6, 2.8·10-6, 5.3·10-6M respectivamente, mientras que sus derivados oxones (-P=O) no tuvieron efecto hasta 100 µM). El OP diclorvos (-P=O) tampoco fue efectivo. Estos resultados sugieren que el receptor GABAA puede estar implicado en la sintomatología excitadora de los pesticidas organofosforados sin necesidad de su metabolización a compuestos –P=O. También se evaluó la interacción de estos compuestos con el transporte neuronal de glutamato. Utilizando cultivos primarios de células granulares de cerebelo, los plaguicidas paratión y malatión, pero no diclorvos, inhibieron la captación de [3H]glutamato. De nuevo, los metabolitos oxones (-P=O) no fueron efectivos. En conclusión, estos resultados sugieren que otras dianas neuroquímicas, además de la acetilcolinesterasa, pueden estar implicadas en los síntomas neurotóxicos de los plaguicidas organofosforados.

Trabajo presentado en el XIII Congreso de la Sociedad Española de Neurociencias, celebrado en Tarragona (España) del 16 al 19 de septiembre de 2009.

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