La diabetes mellitus (DM) es un desorden metabólico que aparece cuando el páncreas no produce insulina suficiente o cuando el organismo no utiliza eficazmente la insulina dando lugar a la incapacidad para mantener la normoglucemia, desencadenando una situación de hiperglucemia crónica que produce daños a corto y largo plazo en muchos órganos y sistemas del organismo. Un aspecto central en el desarrollo de la DM es la reducción en el número de células beta pancreáticas que son las encargadas de producir insulina. Las limitaciones del tratamiento actual de la DM han estimulado la búsqueda de terapias que permitan restaurar la masa beta perdida para conseguir alcanzar la normoglucemia. La diferenciación de las células pluripotenciales hacia células productoras de insulina permitiría disponer de una fuente inagotable de células para una terapia alternativa de la DM. Sin embargo, los métodos disponibles hasta el momento presentan varios inconvenientes como son un bajo rendimiento, una difícil reproducibilidad y baja eficacia con la generación de células con un fenotipo inmaduro. Por lo tanto, será fundamental conseguir un aumento en la eficacia y eficiencia del proceso de diferenciación de células pluripotenciales hacia células productoras de insulina totalmente maduras. Nuestro grupo fue pionero en demostrar que las células troncales embrionarias (CTEs) murinas pueden diferenciarse in vitro hacia células productoras de insulina y revertir in vivo la glucemia en modelos murinos diabéticos, estudios posteriores han demostrado que los protocolos de diferenciación in vitro pueden ser optimizados mediante el uso de diversos factores de crecimiento para aumentar la eficacia y eficiencia, consiguiendo células beta pancreáticas maduras funcionales en cantidad suficiente para una posible terapia celular. Sin embargo, las etapas de maduración son susceptibles de mejoras y además los factores necesarios para el proceso de diferenciación son extremadamente caros, esto ha suscitado un gran interés por la investigación de los microRNAs (miRNAs) como factores clave de la diferenciación que podrían sustituirlos en los protocolos, al tiempo que proporcionan un proceso más fácilmente inducible hacia la diferenciación. La propuesta en este trabajo de investigación gira en torno a una mejora de la eficacia y eficiencia del proceso de diferenciación de las células pluripotenciales hacia células productoras de insulina, mediante un mecanismo regulador innovador ejercido por pequeñas moléculas de RNAs no codificantes como son los miRNAs, de forma que podrán constituir herramientas moleculares útiles en la manipulación de las CTEs. Los miRNAs están probablemente implicados en la mayoría de los procesos biológicos, incluyendo el desarrollo,

transducción de señales, diferenciación de tejidos y desarrollo de enfermedades. En mamíferos constituyen una clase de moléculas reguladores de la expresión génica en diversos tipos celulares que pueden expresarse específicamente en diferentes tejidos. La expresión común similar de miRNAs en células troncales pluripotentes de roedores y humanos sugiere un importante papel funcional en el control de la auto‐renovación y diferenciación de estas células. En nuestro trabajo, identificamos el perfil de expresión específico de miRNAs en las células troncales pluripotentes (Familia miR‐302) y durante el proceso de diferenciación para obtener células productoras de insulina (miR‐7, ‐375, ‐373, 15a/b, ‐16, ‐148a y ‐29b), así como aquellos miRNAs con una expresión preferente en los islotes pancreáticos, entre los que destacan el miR‐7 y miR‐375, que varios trabajos sitúan como dos de los miRNAs más abundantes en páncreas, necesarios para un correcto desarrollo pancreático. Los resultados obtenidos revelan que el miR‐7 posee un importante papel en la obtención de células productoras de insulina a partir de células troncales, mejorando la sensibilidad de las células obtenidas a la liberación de insulina dependiente de los estímulos de glucosa. En conclusión, la generación de células productoras de insulina mediante miRNAs específicos en ausencia de factores de crecimiento resulta por el momento una meta lejana de alcanzar. Sin embargo, la mejora en los procesos de maduración para obtener células completamente funcionales mediante la combinación de factores de crecimiento y miRNAs es prometedora, aunque constituye un enfoque que se enfrenta a múltiples desafíos. Los próximos años revelaran el potencial real de los miRNAs como nuevas herramientas para la prevención y el tratamiento de la DM, revolucionando muchos de los actuales modelos en ciencias biomédicas.

Memoria del trabajo de investigación presentada por D. Emilio Javier López Beas para optar al grado de Doctor y que ha sido realizado en el Departamento de Regeneración y Terapia Celular del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER).

Este trabajo ha sido realizado con la ayuda de un contrato para la formación de Personal Investigador de la Fundación Progreso y Salud (FPS).

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