La diabetes mellitus (DM) es la enfermedad metabólica más común, y comprende una variedad de síndromes con distintas causas que afectan colectivamente de un 2 a un 6% de la población mundial. La diabetes lleva asociada una serie de complicaciones, siendo el principal factor de riesgo para la isquemia crónica crítica del miembro inferior (CLI; critical limb ischemia), la cual es una de las manifestaciones más severas de aterosclerosis en nuestro organismo. Se define como el cuadro caracterizado por dolor crónico en reposo, úlceras o gangrena atribuibles a enfermedad arterial oclusiva comprobada. Así pues, la isquemia crítica de la pierna es el final del proceso de arterosclerosis que puede conllevar la amputación del miembro e incluso la muerte si no se consigue una rápida y eficaz revascularización. En el paciente diabético el cuadro de isquemia de la pierna se desarrolla más precozmente y con mayor intensidad. Se estima que un 15% de los pacientes diabéticos desarrollarán CLI, y en la mayoría de los casos, conllevará la amputación. Las lesiones arteriales suelen afectar a los vasos más distales. Esta localización de las lesiones dificulta su revascularización, quirúrgica o endovascular. Por otro lado, también la presentación del cuadro en el paciente diabético es diferente, al conllevar un mayor componente de pérdida tisular y gangrena, y menor manifestación clínica de dolor. Además, en concreto los pacientes diabéticos tienen disminuidos los mecanismos fisiológicos de angiogénesis y reendotelización, por lo que el curso de la enfermedad es más severo y acelerado. El objetivo principal del tratamiento de CLI es la revascularización, bien quirúrgica o endovascular. Sin embargo, en una gran proporción de estos pacientes (20-30%), la extensión anatómica y la distribución de la enfermedad oclusiva arterial hacen que sean candidatos poco aptos a la revascularización, y que la enfermedad siga su inexorable curso hacia la amputación y la muerte. El tratamiento farmacológico como única alternativa para estos pacientes sin posibilidades de revascularización, no ha demostrado que afecte favorablemente el curso de CLI. De hecho, en la actualidad se recomienda habitualmente para estos pacientes la amputación como única opción, a pesar de su evidente implicación disfuncional, junto con su conocida morbi-mortalidad asociada. Es evidente que se necesitan nuevas alternativas eficaces para el

El trabajo de investigación que dio como resultado esta memoria de tesis ha sido en parte financiado por fondos de investigación captados en convocatorias competitivas: - Proyecto de Excelencia de la Consejería de Innovación, Ciencia y Empresa de la Junta de Andalucía con referencia CTS-6505; Proyecto INNPACTO del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) con referencia INP-2011-1615-900000, ambos cofinanciados con Fondos FEDER de la Comisión Europea. - Red de Terapia Celular (TerCel) con referencias RD06/0010/0025 y RD12/0019/0028 y proyectos FIS PI10/00964 y PI14/01015, ambos financiados por el Ministerio de Salud y Consumo y Fondos FEDER de la Comisión Europea. - Financiación específica para Ensayos Clínicos dentro del programa de Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad, Igualdad y Bienestar Social, Instituto de Salud Carlos III con referencia TRA 120. - Proyecto BIOREG del Programa SUDOE de la Comisión Europea (Red de Medicina Regenerativa-SOE3/P1/E750) y ACTION COST de la Comisión Europea (Cooperación Europea en Ciencia y Tecnología-BM1305). El apoyo de la Fundación SED (FSED) y de la Fundación Andaluza de Investigación y Desarrollo (FAIS) permitió el acceso a los bancos de datos. - El Centro de Investigación en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III. Las actividades investigadoras del grupo al cual está adscrita la doctoranda se encuentran gestionadas por la Fundación Progreso y Salud, Consejería de Salud, Junta de Andalucía.

tratamiento de una alta proporción de pacientes con CLI. En este contexto, la posibilidad de terapia de regeneración celular, con sus demostradas propiedades de angiogénesis y cicatrización de úlceras cutáneas, puede tener un máximo interés. La angiogénesis terapéutica es una de las estrategias utilizadas últimamente para la proliferación de los vasos colaterales. Se han descrito numerosas moléculas angiogénicas, tanto en modelos animales como en humanos con enfermedades isquémicas. Es por ello que la utilización de las células madre mesenquimales (MSCs; mesenchymal stem cells) está tomando gran importancia a la hora de utilizar terapia celular para la regeneración vascular en enfermedades isquémicas. Las MSCs de tejido adiposo (ATMSCs) secretan múltiples factores de crecimiento angiogénicos, como el VEGF, a niveles bioactivos. Por otra parte, el efecto antiinflamatorio, inmunomodulador y el carácter multipotencial de estas células ha demostrado resolver casos puntuales para los que hasta ahora no teníamos una oferta terapéutica mejor. Por este motivo, estas células pueden ser una alternativa factible a la hora de revascularizar una isquemia en miembros inferiores. En este momento, es necesario llevar a cabo ensayos clínicos piloto muy bien controlados además de seguir potenciando la investigación básica y traslacional de calidad.

Memoria de Tesis Doctoral para optar al grado de Doctor que ha sido realizada en el Departamento de Células Troncales de CABIMER.

Peer Reviewed