La enfermedad de Alzheimer (AD) representa una de las patologías neurodegenerativas con mayor incidencia entre las personas mayores de 65 años. Las características neuropatológicas más relevantes son: la acumulación de proteínas agregadas en forma de depósitos extracelulares de péptidos beta-amiloide (Aß) y de ovillos intraneuronales neurofibrilares compuestos por la proteína tau hiperfosforilada, la pérdida de sinapsis y la muerte neuronal selectiva en regiones cerebrales superiores, responsables de los procesos de memoria y aprendizaje. Como consecuencia de dichas alteraciones los pacientes de AD sufren pérdidas de memoria y de la capacidad cognitiva, cambios de personalidad y finalmente demencia. En un cerebro de AD los principales cambios macroscópicos son la disminución del volumen cerebral y la dilatación de las cavidades ventriculares, que se manifiestan principalmente en las áreas del cerebro más vulnerables a la patología: corteza entorrinal, hipocampo y áreas neocorticales. A nivel microscópico aparecen agregados insolubles de las proteínas Aß y Tau. Las placas de Aß, localizadas extracelularmente, están principalmente formadas por agregados del péptido beta-amiloide, procedente del procesamiento de la proteína precursora beta-amiloide (APP). Intracelularmente aparecen ovillos neurofibrilares de tau hiperfosforilado, implicados en fallos en el transporte axonal y en la muerte neuronal característica de la EA. Además hay una pérdida selectiva de la densidad sináptica. La primeras zonas afectadas en la EA son en hipocampo y la corteza entorrinal; posteriormente la patología se extiende afectando a la corteza sensomotora y visual. En estudios previos de nuestro grupo de investigación se ha llevado a cabo la caracterización neuropatológica del modelo animal de ratón PS1M146LxAPPSwe-Lon con el fin de precisar los efectos que tiene el procesamiento anómalo de APP y la consiguiente acumulación de Aß sobre el SNC. A pesar de que determinadas características neuropatológicas presentes en el modelo PS1M146LxAPPSwe-Lon se asemejan, en parte a los resultados obtenidos en pacientes AD, también existen grandes diferencias entre ambos, como se detalla a lo largo de este trabajo.

Basándonos en resultados previos del grupo, en este trabajo nos hemos centrado en caracterizar el proceso patológico en pacientes de Alzheimer de diferentes estadios (Braak 2, 3-4, 5-6). Nuestros principales objetivos fueron la valoración de los rasgos neuropatológicos que observamos previamente en modelos transgénicos como son la acumulación de Aß y Tau en tejido cerebral de pacientes y la pérdida neuronal y de densidad sináptica en pacientes, el análisis de la expresión de marcadores de respuesta inflamatoria y determinación de Aß y Tau, en la fracción soluble, culpables de la activación glial y de la neurodegeneración. Los resultados obtenidos en este trabajo mostraron la existencia de una perdida neuronal muy evidente en pacientes AD 5-6, asociada posiblemente a los depósitos de Aß que observamos exclusivamente en AD 5-6 y a los ovillos neurofibrilares de Tau encontrados en el interior de neuronas AD 5-6. Nuestros resultados además nos han proporcionado información a cerca de la respuesta inflamatoria que se da en estos pacientes, donde observamos una elevada activación astroglial y una aparente muerte microglial. Esta respuesta inflamatoria observada se caracteriza por ser proinflamatoria en pacientes de estadios tempranos y evolucionar hacía una respuesta inflamatoria mixta, donde se produce la liberación tanto de citoquina proinflamatoria como antiinflamatorias. En el análisis de la capacidad fagocítica de astrocitos y microglía en pacientes AD 5-6 parece atribuirle una mayor implicación a las células microgliales. Sin embargo parece que la deposición de Aß supera la capacidad fagocítica de la célula microglial produciéndose la muerte de ésta en el proceso de fagocitosis. En este trabajo se ha comprobado también la capacidad inflamatoria y citotóxica de las formas solubles de Aß y Tau. Observando un mayor capacidad inflamatoria y tóxica inducida por las formas solubles oligoméricas y fibrilares de Aß, que por las formas solubles de Tau.

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