El Ácido Retinoico (RA) actúa como molécula reguladora en la diferenciación de las células SH-SY5Y. En este proceso de diferenciación inducida por RA se ponen en marcha no sólo mecanismos genómicos clásicos sino también mecanismos extra-genómicos de acción rápida. Concretamente se han identificado la activación rápida de la ruta de señalización de la PI3K/AKT, una activación que resulta ser necesaria para la inducción de la diferenciación neuronal y que tiene lugar a través de la interacción del Receptor del Ácido Retinoico (RAR) con la subunidad reguladora de la PI3K (López-Carballo G. et al., J. Biol. Chem. 277, 25297-25304, 2002; Masiá S. et al., Mol Endocrinol. 21(10): 2391-402, 2007). Los cambio en la expresión génica producidos por integración de mecanismos de acción del RA tanto genómicos como extra-genómicos han sido estudiados mediante la tecnología de microarrays. Durante este proceso de diferenciación de las células SH-SY5Y con RA, hemos identificado 140 genes distribuidos en tres patrones de expresión génica claramente definidos: genes de expresión rápida, mediana y tardía. El análisis funcional de los genes de cada patrón revelan que: los genes de expresión rápida participan especialmente en procesos de procesamiento de RNA y de apoptosis, los de expresión intermedia están implicados principalmente en procesos de desarrollo, diferenciación y metabolismo del RA, y finalmente los genes de expresión tardía participan fundamentalmente en metabolismo, especialmente de lípidos y en quimiotaxis. Con el objetivo de establecer posibles puntos de interacción entre la activación de vías de señal por RA (acciones extra-genómicas del RA) y la activación transcripcional regulada por los receptores de RA (acciones genómicas) se ha estudiado el efecto de los inhibidores de les principales rutas de señalización sobre la expresión génica. Concretamente, este estudio nos ha permitido identificar que la activación de la PI3K/AKT ejerce un efecto inhibidor en la expresión de algunos genes de expresión intermedia y tardía, entre ellos, RARB. Finalmente, para obtener una visión más completa de todos los mecanismos de regulación que desencadena el Ácido Retinoico durante la diferenciación neuronal, hemos iniciado el estudio de la expresión de microRNAs (miRNAs). Los miRNAs son moléculas pequeñas (18-22 nt) de RNA de cadena sencilla no codificantes que regulan la traducción de genes específicos. Estas moléculas se expresan de forma diferencial en distintos tejidos y momentos del desarrollo, y controlan procesos en la célula como proliferación, diferenciación y apoptosis. Por este motivo es importante analizar los cambios de expresión de estas moléculas durante la diferenciación neuronal inducida por Ácido Retinoico, y tratar de identificar sus genes diana. En un estudio preliminar con un panel de miRNAs seleccionados hemos indentificado un grupo de 5 miRNAs inducidos por RA.

S Meseguer es becario predoctoral I3P-CSIC, N Ruiz es técnico titulado superior de investigación I3P-CSIC. Financiado por el Plan Nacional de I+D+i, P. N. de Biomedicina (proyectos SAF2006-00647 y SAF2007-60780).

Póster original, presentado al XXXI Congreso de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular. Bilbao, del 10 al 13 de Septiembre de 2008.

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