La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que clínicamente está caracterizada por un deterioro progresivo de la memoria y de las habilidades cognitivas. Patológicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de placas seniles a nivel extracelular y ovillos neurofibrilares intracelulares. Los componentes de dichas lesiones, el péptido amiloide Abeta, por parte de las placas, y la proteína citoesquelética tau anormalmente fosforilada, en los ovillos, aparecen como los efectores neurotóxicos que conducen a la pérdida progresiva de sinapsis y neuronas. En el cerebro adulto, los procesos involucrados en la formación de la memoria a largo plazo (LTP) y la plasticidad sináptica están regulados por la glicoproteína reelina. Una vez secretada, reelina interacciona con sus receptores ApoER2 y VLDLR, y activa una ruta de señalización intracelular que determina la fosforilación de diversas quinasas, entre las cuales se encuentra, GSK-3beta la principal quinasa que interviene en la fosforilación de tau. En modelos transgénicos se ha demostrado que la falta de expresión de la reelina promueve la fosforilación de tau. Diversos estudios en humanos también sugieren que bajos niveles de reelina se relacionan con la aparición de enfermedades mentales, pudiendo participar en el desarrollo de disfunciones cognitivas moderadas y severas. Nuestro grupo de trabajo es pionero en el estudio de la reelina en la enfermedad de Alzheimer. El análisis de esta glicoproteína en extractos de cerebro humano de sujetos con Alzheimer, demuestra niveles elevados de reelina tanto de proteína como de trascripto, respecto al de sujetos sin patología. Ensayos in vitro en líneas celulares tratadas con el péptido Abeta, junto a estudios realizados con modelos de animales transgénicos de Alzheimer con sobreexpresión amiloide, han permitido demostrar que la presencia de niveles elevados de Abeta promueve un incremento en los niveles de reelina. Resulta igualmente relevante que la reelina expresada en cultivos tratados con Abeta presenta una glicosilación alterada, de manera semejante a las glicoformas de reelina caracterizadas en el cerebro de sujetos con la EA. Los trabajos de investigación que se recopilan y dan lugar a esta Tesis Doctoral se centran en el estudio de la reelina en cerebros de individuos afectados por la EA.

Memoria para optar al grado de Doctor presentada por Valeria Roxana Balmaceda Valdez, bajo la dirección de Javier Sáez Valero e Inmaculada Cuchillo Ibáñez en la Universidad Miguel Hernández en 2014

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