Durante la isquemia cerebral se interrumpe el aporte de glucosa y de oxígeno a la región cerebral afectada, lo que desencadena una compleja cascada de señalización celular, denominada "cascada isquémica", que culmina en la muerte neuronal. En los últimos años se ha descrito que la proteína supresora de tumores p53 está implicada en la muerte neuronal isquémica. Se ha identificado un dominio rico en prolina en p53 que es esencial para su actividad apoptótica. Esta región contiene un sitio polimórfico, específico de humanos, situado en el exón 4, codón 72 del gen Tp53 (Arg72Pro) que da lugar a las variantes polimórficas Arg72-p53 y Pro72-p53. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que el pronóstico funcional de pacientes de ictus está condicionado por el polimorfismo Arg72Pro de Tp53. Así, los pacientes que portan el genotipo Arg/Arg presentan peor pronóstico funcional a los tres meses del ictus que los que portan el alelo Pro. En el presente trabajo nos propusimos investigar el mecanismo molecular responsable de la diferente susceptibilidad genética de los pacientes al ictus. Cultivos primarios de neuronas corticales de ratón knockout de p53 se transfectaron con vectores BAC (bacterial artificial chromosome) que expresaban las variantes polimórficas humanas Arg72-p53 o Pro72-p53. Las neuronas se sometieron a isquemia experimental (privación de oxígeno y glucosa) durante 2 horas y posteriormente se incubaron en presencia de oxígeno y glucosa (reoxigenación) durante 1, 4, 8, 14 o 24 horas. La variante polimórfica Arg72-p53 incrementó la susceptibilidad de las neuronas al daño mitocondrial causado por la isquemia, respecto a Pro72-p53, a pesar de que la isquemia indujo la expresión de ambas proteínas de manera similar. Es consecuencia, Arg72-p53 aumentó la susceptibilidad de las neuronas a la apoptosis causada por la isquemia y posterior reoxigenación. Dicho efecto se produjo como consecuencia de la interacción directa de Arg72-p53 con Bcl-xL, lo que provocó la salida de citocromo c de la mitocondria y la activación de las caspasas 9 y 3. En conclusión, la variante polimórfica Arg72-p53 aumenta la susceptibilidad de las neuronas a la isquemia, lo que condiciona el pronóstico funcional de pacientes de ictus.

Resumen del póster presentado al XXXVI Congreso de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular celebrado en Madrid del 3 al 6 de septiembre de 2013.

Peer Reviewed