La proteasi aspartica del virus HIV-1, agente responsabile dell'AIDS, è sicuramente uno tra gli enzimi attualmente più studiati e conosciuti in termini di struttura e attività. Permettendo la maturazione di nuove particelle infette e quindi il progredire dell'infezione essa svolge un ruolo cruciale nel ciclo replicativo del virus, la sua inibizione rappresenta, quindi, un importante obiettivo farmacologico, che coinvolge diverse discipline. Nel campo della chimica organica la ricerca di efficaci inibitori peptidomimetici ha dato impulso allo sviluppo di nuove metodologie per la sintesi stereoselettiva di composti contenenti più centri chirali in forma enantiomericamente pura, da usarsi come isosteri dipeptidici per la sintesi di inibitori reversibili. L'HIV proteasi, a differenza delle altre proteasi aspartiche eucariote, è in grado di idrolizzare legami ammidici aventi la prolina come residuo N-terminale; sulla base di questa specificità in questa tesi di dottorato è stato sviluppato un protocollo per la sintesi stereoselettiva di un nuovo tipo di isosteri diidrossietilenici contenenti un anello pirrolidinico, mediante ciclizzazione altamente regio- e stereoselettiva di un'epossiammina, che a sua volta deriva da un amminoacido. L'anello eterociclico si forma mediante deprotezione selettiva (idrogenolisi di un gruppo Cbz) di un gruppo amminico primario in posizione ro, introdotto mediante il llian-angiamento di Curtius di un'acilazide. I diamminodioli ottenuti contengono quattro centri chirali adiacenti, il primo dei quali deriva dall'amminoacido di partenza, mentre la configurazione assoluta degli altri tre è controllata dall'induzione asimmetrica. Seguendo questo nuovo protocollo sono stati sintetizzati isosteri Val-Pro e Phe-Pro a configurazione (S,S,S,S) e isosteri Phe-Pro (S,R,R,S) e (S,R,R,R). L'isostere Phe-Pro (S,S,S,S) è stato utilizzato per la sintesi di un piccolo set di inibitori peptidomimetici le cui catene peptidiche laterali sono state scelte mediante uno studio di molecular modeling e sintetizzate secondo i protocolli standard della sintesi peptidica. L'attività biologica degli inibitori valutata seguendo l'idrolisi di substrati fluorogenici, è a livello nanomolare e subnanomolare per i migliori inibitori sintetizzati.

Versione digitalizzata della tesi di dottorato cartacea. Nell'originale cartaceo manca la pag. 38

2002/2003

XVI Ciclo

1974