Este trabajo surgió de la necesidad que encontramos en nuestro programa de desensibilización del manejo y abordaje de las reacciones de hipersensibilidad en pacientes de alta complejidad. Estos son pacientes con características específicas que les diferencia de la población habitual de pacientes que estamos acostumbrados a tratar. Por dicho motivo nos encontramos que en la literatura no existían protocolos establecidos de actuación específicos para estos pacientes ya fuera por ser fármacos nuevos, mecanismos de hipersensibilidad desconocidos y/o pacientes con patologías de alto riesgo como la mastocitosis, el mieloma múltiple, las enfermedades del tejido conectivo y las neoplasias hematológicas. Estos son los pacientes que catalogamos como un auténtico nuevo reto de alta complejidad que debían de ser manejados en unidades multidisciplinares (alergología, oncología, hematología, reumatología, farmacia, intensivo, enfermería). Gracias a este trabajo hemos podido garantizar una adecuada estratificación de riesgo, y gracias a la aplicación de las técnicas diagnósticas y terapéuticas que desarrollamos, obtuvimos resultados óptimos de eficacia y seguridad para que los pacientes de alta complejidad pudieran continuar con su tratamiento de primera línea. El estudio resalta la importancia de un abordaje alergológico personalizado en pacientes con patologías de alto riesgo, como mastocitosis, mieloma múltiple y enfermedades del tejido conectivo y neoplasias hematológicas, para garantizar tratamientos eficaces y seguros mediante pautas de desensibilización. Se observa un cambio en la tendencia de derivación de pacientes con reacciones de hipersensibilidad, ahora incluyendo reacciones leves a moderadas, lo que sugiere una mayor conciencia médica y colaboración multidisciplinaria. La eficacia y seguridad de las desensibilizaciones son similares a las reportadas en la literatura. En cuanto a la mastocitosis, se destaca su prevalencia en reacciones de hipersensibilidad y la importancia de un abordaje alergológico para la estratificación del riesgo. Aunque los pacientes con mastocitosis pueden responder a desensibilizaciones estándar, se recomienda la premedicación para mejorar la tolerancia. Para el mieloma múltiple, la provocación permitió descartar reacciones de hiperesensibildiad en la mayoría de los pacientes estudiados. Se observó una alta eficacia y seguridad en las desensibilizaciones, lo que permite la readministración segura de los fármacos (lenalidomida y botezomib). En el caso de enfermedades del tejido conectivo y neoplasias hematológicas, se identificaron diferentes fenotipos de reacciones de hipersensibilidad frente a rituximab mediante provocación y pruebas cutáneas. Se destaca la alta tasa de tolerancia a la desensibilización y la importancia de ajustar las pautas según los biomarcadores estudiados (triptasa e IL-6). Se sugieren medidas adicionales para mejorar la tolerancia en pacientes con elevación de IL-6 durante las reacciones de hipersensibilidad.