Las enfermedades cardiovasculares, encabezadas por el infarto agudo de miocardio (IAM), son la causa más frecuente de muerte e incapacidad a nivel global y en nuestro entorno. Las bases etiológicas del IAM son complejas e intervienen tanto factores ambientales como hereditarios. La constante evolución de las redes asistenciales y los nuevos tratamientos han mejorado la supervivencia inicial del IAM, pero el riesgo de recurrencias y de complicaciones a largo plazo como la insuficiencia cardiaca continúa siendo elevado. Como determinantes genéticos de riesgo de IAM se han identificado decenas de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), cada uno de los cuales asocia un pequeño incremento del riesgo. Así, para la realización de una estimación global, se han desarrollado escalas de riesgo poligénico (GRS) integradas por múltiples SNPs. Hasta ahora, los GRS habían sido evaluados en la población general, pero su utilidad entre pacientes que ya han sufrido un IAM es en gran medida desconocida. Como reguladores altamente específicos de la expresión génica, los microRNAs (miRNAs) están emergiendo como nuevos biomarcadores, habiendo sido identificados como actores clave en el desarrollo de enfermedades. La presente Tesis Doctoral aborda como objetivo general caracterizar la utilidad de estas dos familias de reguladores génicos en el IAM: SNPs y miRNAs, como biomarcadores con finalidad pronóstica a largo plazo en pacientes con IAM, así como analizar la potencial implicación de los miRNAs en el daño miocárdico crónico tras IAM, y por tanto, su capacidad para constituirse como nuevas dianas terapéuticas. En primer lugar, dado que la prevalencia de variantes genéticas de riesgo en población joven no diabética que presenta un IAM es superior a la de la población general, se planteó un estudio clínico prospectivo en una cohorte de 81 pacientes con IAM y elevada susceptibilidad hereditaria. Dicho estudio nos ha permitido documentar que el perfil genético evaluado con un GRS basado en 11 SNPs está asociado con una mayor probabilidad de eventos cardiovasculares recurrentes futuros, incrementando el rendimiento de los algoritmos de estratificación pronóstica tras IAM. Sucesivamente, se puso en marcha un ambicioso programa de identificación y validación de miRNAs en IAM para su utilización en práctica clínica. Para ello se planteó un estudio clínico prospectivo en una cohorte general de 311 pacientes con IAM con seguimiento a largo plazo, se estableció una cohorte de control con población sana y se realizaron varios modelos experimentales in vivo e in vitro. El estudio clínico nos ha permitido identificar, de forma inédita, una combinación de miRNAs desregulados en IAM con capacidad de constituirse en biomarcadores con utilidad pronóstica. De forma destacada, miR-21-5p, miR-23a-3p, miR-27b-3p, miR-122-5p, miR-210-3p y miR-221-3p fueron capaces de identificar a pacientes con mayor riesgo de desarrollo de insuficiencia cardiaca y mortalidad cardiovascular a largo plazo tras IAM. La información proporcionada por estos miRNAs fue independiente y adicional a ofrecida por las variables clínicas, mejorando todas las estrategias de predicción de riesgo actuales. Adicionalmente, los hallazgos de los modelos experimentales in vivo de oclusión coronaria permanente e isquemia reperfusión en ratas, así como los modelos in vitro en cardiomiocitos H9c2, correlacionaron con los resultados obtenidos en pacientes, validando estos modelos experimentales para el estudio de las bases génicas y moleculares por las que los miRNAs ejercen el papel regulador que les dota de utilidad pronóstica. Finalmente, la modulación exógena en cardiomiocitos de dos de los miRNAs más prometedores (miR-210-3p y miR-23a-3p) indujo cambios en la expresión en varios genes fundamentales para el proceso de apoptosis y remodelado ventricular adverso tras IAM que pueden estar en relación con su capacidad pronóstica a nivel clínico. Para concluir, el estudio de biomarcadores génicos en el IAM ha permitido constatar la utilidad pronóstica de una escala de riesgo poligénico en pacientes con IAM. De forma destacada, el estudio de identificación y valoración pronóstica de miRNAs en pacientes con IAM realizado en el presente trabajo constituye un ejemplo de investigación traslacional bench to bedside en el que, partiendo de unos resultados prometedores en pacientes, se han podido explorar en modelos in vitro e in vivo los mecanismos que regulan la adaptación celular tras un daño isquémico agudo, y que pueden justificar su utilidad pronóstica. Así, el resultado de este trabajo evidencia la posible utilidad de estos biomarcadores génicos en la práctica clínica y permite sentar las bases para el desarrollo de potenciales tratamientos dirigidos en un futuro.