The major source of virus production during human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection is activated CD4 T-cells, although infection of some other cell types can also contribute to virus production. A viral reservoir is either a cell type or an anatomical site whose properties can result in the persistence of infectious virus for a longer time period than the primary source of virus production, and several different HIV-1 reservoirs are known to exist. The work presented in this thesis examines three different aspects of viral reservoirs in HIV-1 infection. The first part (Chapter 2) is an investigation of the role of long-lived virus-producing cells during antiretroviral therapy. Specifically, cell culture experiments were designed that have resulted in a further understanding of the inhibition of HIV-1 replication in viral reservoirs. The second and third parts of this thesis (Chapters 3 and 4) consider the role of latently infected CD4 T-cells in HIV-1 infection. Latently infected cells carry an HIV-1 genome that is integrated into the cellular chromatin and does not produce viruses, but that retains the capacity for infectious virus production in the future. These cells form the latent reservoir, which represents the major barrier to an HIV-1 cure and necessitates life-long antiretroviral therapy for infected individuals. The work presented in Chapter 3 demonstrates that it is possible to inhibit the establishment of latent infection in vitro, something that has not yet been achieved clinically. Chapter 4 considers the potential contribution of latent viruses to viral genetic diversity, and shows that latent viruses can contribute to the development of multidrug resistance. In summary, the work presented in this thesis provides for a greater understanding of the role of viral reservoirs in HIV-1 infection and of the ability of antiretroviral drugs to combat infection.

Les cellules T CD4 activées sont la principale source de virus pendant l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) même si d'autres cellules contribuent à la production virale. Un réservoir viral est un type de cellule ou un compartiment anatomique dont les propriétés permettent la persistance du virus infectieux pour plus longtemps que la source majeure de la production virale et le VIH-1 occupe plusieurs réservoirs. Dans cette thèse, nous examinons trois différents aspects des réservoirs du VIH-1. Dans la première partie (Chapitre 2), nous avons étudié le rôle des cellules à grande longévité qui produisent du virus dans la thérapie anti-rétrovirale. En particulier, nous avons étudié en culture cellulaire comment inhiber la réplication virale dans ces cellules. Dans la deuxième et troisième partie (Chapitres 3 et 4), nous avons étudié le rôle de la latence dans les cellules T CD4. Les cellules latentes contiennent le génome du VIH-1 intégré dans leur chromatine sans produire du virus. Néanmoins, ces cellules peuvent produire du virus infectieux dans le futur et sont un obstacle majeur contre la guérison des individus vivants avec le VIH, ce qui les oblige à prendre des médicaments pour toute leur vie. Dans le Chapitre 3, nous montrons qu'il est en théorie possible d'empêcher l'infection latente, ce qui n'a jamais été fait en clinique. Finalement, le Chapitre 4 étudie le rôle du virus latent dans la diversité génétique du VIH, et montre que les virus latents peuvent participés à l'émergence de la résistance contre plusieurs médicaments. En résumé, le travail de cette thèse contribue à une meilleure compréhension du rôle des réservoirs viraux dans l'infection au VIH-1.

Wainberg, Mark (Supervisor)