La protéine kinase dépendante de l’ARN double brin (PKR) est une kinase à sérine/threonine don’t l’activité est induite par l’interféron qui joue une rôle clé dans la défense immunitaire contre les infections virales. Lorsque PKR est active, elle régule négativement la synthèse protéique via la phosphorylation de la sous-unité α du facteur d’initiation de la traduction 2 (eIF2) et induit la transcription de certains ARN messagers cellulaires qui codent pour des gènes impliqués dans le contrôle de la propagation virale. PKR participe aussi à une multitude d’autres processus cellulaires qui incluent le contrôle de l’activité certaines voies de signalisation, l’apoptose, la croissance cellulaire, la différentiation ainsi que dans la pathogenèse de plusieurs maladies dégénératives. À cet égard, l’identification de molécules inhibitrices ciblant dette protéine pourrait faciliter son étude et la compréhension de ses fonctions biologiques. Lors d’un criblage d’une librairie de composés naturels pouvant moduler la synthèse protéique eucaryote, nous avons identifié deux molécules, l’isohymenialdisine et l’hymenialdisine, qui présentent un effet stimulateur sur la traduction. La caractérisation du mécanisme d’action de l’isohymenialdisine à démontré qu’elle agit directement sur PKR en bloquant son autophosphorylation et, par conséquent, celle d’eIF2α.

Double-stranded RNA-dependent protein kinase (PKR) is an interferon-inducible serine/threonine kinase that plays a crucial role in innate immunity against viral infections. Activated PKR downregulates global protein synthesis through phosphorylation of the α subunit of eukaryotic initiation factor 2 (eIF2) and induces transcriptional output of cellular mRNAs implicated in limiting viral spread. Accumulating evidence suggests that PKR is involved in a multitude of other cellular processes including signal transduction, apoptosis, cell growth and differentiation, as well as the pathogenesis of several neurodegenerative diseases. In this context, small molecules targeting PKR would be useful as tools to help understand the intricacies of such biological pathways. In screening a library of natural and synthetic products for eukaryotic translation modulators, we identified two small molecules, isohymenialdisine and hymenialdisine, that exhibit stimulatory effects on translation. Characterization of the mode of action of isohymenialdisine revealed that it directly acts on PKR by inhibiting its autophosphorylation activity and perturbs the PKR-eIF2α phosphorylation axis.

Pelletier, Gerard (Internal/Supervisor)